4-苯基-吡咯并［2,3-d］嘧啶类JAK2激酶抑制剂的设计、合成和抗肿瘤活性

以JAK2激酶抑制剂鲁索替尼(ruxolitinib)为先导化合物，应用分子杂交的药物设计原理，通过结构修饰改造，设计、合成了一系列新的4-苯基-吡咯并［2，3-d］嘧啶类衍生物并进行初步的体外活性评价。以4，6-二羟基嘧啶为起始原料，依次通过Vilsmeier-Haack反应、S_NAr取代、成环、脱水、Suzuki偶联、酰基化等多步反应最终合成得到12个目标化合物(12a~12l)，其结构经¹H NMR、¹³C NMR、HRMS确证。对目标化合物进行体外JAK2激酶活性、GM-CSF诱导的TF-1细胞活性测试，结果表明，部分化合物(12b、12e和12h)具有一定程度的JAK2抑制活性；采用MTT法测试目标化合物对JAK2非依赖性A549细胞的抗增殖能力，结果显示，该类化合物A549细胞表现出良好的增殖抑制活性，尤其是化合物12c(IC₅₀=0.12 μmol/L)活性最强，表明该类化合物具有潜在的研究开发价值。