| 摘 要： | 目的检测南德士的遗传毒性,为临床前安全性评价提供依据。方法按《新药(西药)临床前研究指导原则汇编》的设计要求,分别应用Ames试验、小鼠骨髓微核试验法、体外培养CHO细胞染色体畸变试验方法、CHO细胞和人肝细胞Changliver单细胞凝胶电泳法。结果Ames实验选用组氨酸营养缺陷型鼠伤寒沙门氏菌(S.typhimurium)TA97、TA98、TA100、TA102及TA1535为指示菌株,在加和不加代谢活化系统(S9)条件下进行,南德士在5000、500、50、5和0.5μg/皿受试剂量下,加和不加代谢活化系统(S9)时对鼠伤寒沙门氏菌无致突变性。小鼠骨髓微核试验结果显示:在所设剂量范围(250.0~62.5mg/kg)内,对ICR小鼠的微核诱发率(‰)与阴性对照组比较,差异均无统计学意义(P>0.05),表明受试物南德士在受试剂量下对ICR小鼠无诱发骨髓嗜多染红细胞微核的效应。染色体畸变试验设8.0、4.0和2.0μg/ml(IC50为8.0μg/ml)3个剂量组以及阴性对照组(DMSO)和阳性对照组(环磷酰胺)。结果显示:阳性对照组CHO细胞的染色体畸变率与阴性对照组比较,差异有统计学意义;受试物南德士在4.0和8.0μg/ml2个剂量组24hS9诱发的细胞染色体畸变率均>5%,与阴性对照组比较,结果显示差异具有统计学意义(P<0.05)呈阳性结果;在2.0和4.0μg/ml剂量组48h,-S9诱发的细胞染色体畸变率均>5%,与阴性对照组比较,结果显示差异具有统计学意义上(P<0.05),呈阳性结果。但在 S9条件下受试物各剂量组染色体畸变率均小于5%,呈阴性结果。细胞彗星试验采用CHO细胞和正常人肝细胞Chang liver2个细胞株。采用16.0、8.0和4.0μg/ml3个剂量组(IC50为8μg/ml)。另设溶剂对照和阳性对照组。结果显示在各试剂量的拖尾率和尾长与溶剂对照组相比较,差异无统计学意义,表明南德士在受试剂量下无损伤CHO细胞和人肝细胞Chang liverDNA的能力。结论南德士对体外培养的CHO细胞在-S9条件下染色体畸变试验呈阳性,有一定的遗传毒性。但彗星试验显示南德士无损伤CHO细胞和人肝细胞Chang liverDNA的能力。说明南德士所致染色体畸变,可能不是通过损伤DNA机制所致。
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