3S-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸的结构修饰和抗血栓活性研究

3S 1 ,2 ,3,4 四氢 β 咔啉 3 羧酸 ( 1 )是来自我国南方蔬菜的具有抗血小板活性的吲哚生物碱 ,在水和有机溶剂中都很难溶解。考虑到引入氨基酸可以改善某些水溶性差的化合物的生物利用度 ,本研究对1进行氨基酸修饰。在H2 SO4存在下L 色氨酸与甲醛发生Pictet Spengler缩合 ,以 95 %收率生成 1。 1和Boc2 O反应以 76%收率生成 3S N Boc 1 ,2 ,3,4 四氢 β 咔啉 3 羧酸 ( 2 )。 2和L 氨基酸甲酯偶联 ,以90 %～ 98%收率生成 3S N Boc 1 ,2 ,3,4 四氢 β 咔啉 3 甲酰 L 氨基酸甲酯 ( 3a n)。皂化后 3a n以90 %～ 98%收率转化为 3S N Boc 1 ,2 ,3,4 四氢 β 咔啉 3 甲酰 L 氨基酸 ( 4a n)。脱Boc以 80 %～ 95 %收率生成 3S 1 ,2 ,3,4 四氢 β 咔啉 3 甲酰 L 氨基酸 ( 5a n)。体外和体内评价表明 ,引入L 氨基酸可以导致 1的抗血栓活性发生不同的变化。例如引入酸性和刚性环侧链氨基酸 ,1的抗血栓活性不增强 ,引入疏水侧链氨基酸 ,1的抗血栓活性适度增强 ,引入碱性和杂环侧链氨基酸 ,1的抗血栓活性明显增强。引入L 氨基酸导致 1的跨膜能力按与抗血栓活性相同的趋势变化。