Autosomal dominant hereditary spastic paraplegia: report of a large italian family with R581X spastin mutation

We describe a large kindred with a typical pure form of autosomal dominant hereditary spastic paraplegia (ADHSP). On the basis of maximum LOD score of 1.94 at theta (max)=0 with marker D2S367, we obtained suggestive evidence for linkage of ADHSP to SPG4 locus. Denaturing high-performance liquid chromatography (DHPLC) and direct sequence analysis allowed us to identify a nonsense mutation (1741* C>T) in exon 17 of the Spastin gene. This transition, carried by all the affected family members and two apparently healthy individuals, lead to truncation of the last 36 amino acids in the C-terminus of the protein. These results confirm the existence of mutation in the SPG4 gene with a reduced penetrance, indicating that other genetic or environmental factors are required to trigger full-blown disease.

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Sommario Le paraparesi spastiche ereditarie (HSP) rappresentano un gruppo clinicamente e geneticamente eterogeneo di malattie neurodegenerative, caratterizzate da progressiva spasticità ed iperreflessia crurale. La maggior parte delle HSP (70%–80%) presenta una trasmissione di tipo autosomico dominante ed è principalmente determinata da mutazioni nel gene della Spastina (SPG4) che codifica una proteina appartenente alla famiglia delle AAA (Adenosine triphosphatases Associated with diverse cellular Activities). In questo studio descriviamo una famiglia con una forma autosomica dominante di paraparesi spastica ereditaria, clinicamente non complicata. Mediante analisi di linkage è stata individuata un associazione con il locus SPG4. La DHPLC e il sequenziamento diretto hanno permesso l’individuazione di una mutazione nonsense (1741* C>T) nell’esone17 del gene della Spastina. Questa transizione, presente in tutti gli individui affetti della famiglia e in due soggetti clinicamente sani, porta alla formazione di una proteina priva degli ultimi 36 aminoacidi dell’estremità C-terminale. Questi risultati confermano l’esistenza di mutazioni del gene SPG4 con penetranza incompleta che in aggiunta ad altri fattori, genetici e non genetici, possono portare alla genesi del fenotipo clinico.