精蛋白重组人胰岛素注射液生物类似药非临床安全性评价

目的 通过小鼠单次给药毒性试验、Beagle犬重复毒性及免疫原性试验和豚鼠全身主动过敏试验，考察精蛋白重组人胰岛素注射液（Insulin NPH）的毒副反应、毒性靶器官或靶组织，为开展临床试验提供依据。方法 ①小鼠单次给药毒性试验：采用最大给药量法分别sc生理盐水、溶媒和Insulin NPH（2092~2488 IU/kg），监测给药后小鼠一般状态、体质量、脏器异常。②Beagle犬重复毒性试验：sc溶媒、原研对照药（Humulin NPH，1.5 IU/kg），低、中和高剂量（0.5、1.0和1.5IU/kg）的Insulin NPH，每天1次，连续30 d，停药恢复14 d；在给药期和恢复期内观察动物的一般体征和注射部位的局部刺激性，进行体质量、肛温、血糖及心电图检查，测定血液学、血清生化、尿液常规等指标，并进行脏器质量及组织病理学检查；免疫原性试验采用间接ELISA法检测不同给药期Beagle犬血清中抗药结合抗体。③豚鼠主动全身过敏试验：分别sc低和高剂量（4和12 IU/kg）的Insulin NPH、生理盐水和溶媒，另设卵清白蛋白为阳性对照，使用以上剂量进行5次致敏试验后，iv 3倍致敏剂量进行激发试验，观察豚鼠过敏症状。结果 小鼠sc 165倍临床常用剂量的Insulin NPH后，未见明显毒性反应；Beagle犬重复毒性试验中1.0 IU/kg是Insulin NPH的无毒反应剂量（NOAEL），该剂量相当于临床拟用剂量的2倍，免疫原性试验各剂量组均未发现抗药结合抗体；豚鼠主动全身过敏试验中未见明显过敏症状。结论 在本试验条件下未观察到Insulin NPH明显毒性反应。

Nonclinical safety evaluation of Insulin NPH, a biosimilar of Humulin NPH