伊马替尼治疗慢性髓系白血病的血浆和骨髓细胞内药物浓度与疗效的关系研究

目的 研究慢性髓系白血病(CML)患者用伊马替尼(IM)治疗期间的血浆谷浓度、骨髓细胞内浓度、骨髓细胞hOCT1和ABCB1基因的mRNA表达水平与疗效的关系及其影响因素.方法 CML慢性期患者80例,男56例,女24例,中位年龄39.5 (6～76)岁.IM中位剂量为400( 200～800) mg/d,中位疗程24(3～90)个月.有28例患者在检测血药浓度的同时检测其骨髓细胞内IM浓度,36例用实时定量RT-PCR法检测骨髓细胞hOCT1及ABCB1基因mRNA的表达,IM浓度检测采用高效液相色谱-质谱串联法,检测范围为2～10 000 μg/L,采用免疫比浊法同时检测血清α1-酸性糖蛋白(AGP)水平.按疗效分为主要分子遗传学缓解(MMR)组、完全细胞遗传学缓解(CCyR)组、部分细胞遗传学缓解(PCyR)组及耐药组.结果 80例患者IM血浆谷浓度为(1274.1±559.1)(109.0～3400.0)μg/L.其中59例(73.8％)患者IM剂量为400 mg/d,其血浆谷浓度为(1252.0±569.5)(109.0～3400.0)μg/L,包括37例(62.7％)浓度≥1000 μg/L,9例(15.3％)浓度≥800～1000 μg/L.MMR组IM血药谷浓度为(1533.9±634.1)μg/L,高于PCyR组(812.8±480.3)μg/L]及耐药组( 875.2±243.1)μg/L](P值均＜0.05)；CCyR组(1288.4±498.2)μg/L]高于PCyR组(P=0.027)；MMR组与CCyR组比较,差异无统计学意义(P=0.136).CCyR组患者骨髓细胞内中位IM浓度12.6(2.4～90.4)μg/L]高于耐药组6.6(2.6～111.0)μg/L]和PCyR组2.7(2.4～4.7)μg/L](P =0.013).CCyR组患者骨髓细胞hOCT1基因mRNA的中位相对表达水平25.9(0.7～123.9)×10-5]高于耐药组7.8(2.5～33.5)×10-5]和PCyR组4.2(1.4～11.9)×10-5](P=0.036).耐药组患者骨髓细胞ABCB1基因mRNA相对中位表达水平136.7(15.0-604.9)×10-5]高于CCyR组129.1(12.9 ～783.3) ×10-5]和PCyR组34.4(2.2～108.2)×10-5](P=0.013).IM血浆谷浓度与剂量及AGP呈正相关(r值分别为0.446和0.346,P值分别为0.000和0.002)；与身高、体重、体表面积无显著相关性(P值均＞0.05).不同疗程之间IM谷浓度差异无统计学意义(P值均＞0.05).结论 检测CML患者IM血浆谷浓度和骨髓细胞内谷浓度水平有助于判断疗效和指导治疗.同时检测血清AGP和骨髓细胞hOCT1和ABCB1基因mRNA表达水平有助于理解疗效与IM浓度之间的机制.

Study on imatinib trough concentration, efficacy and their relation in chronic myelocytic leukemia