大剂量甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞白血病患儿群体药动学研究

目的建立儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）患儿静脉使用大剂量甲氨蝶呤（HDMTX）稀疏点血药浓度数据库，估算群体药动学参数，结合Bayesian反馈法，估算个体药动学参数。方法132例ALL患儿接受HDMTX（3g·m^-2）静脉滴注后，不同时间点采血样，用荧光偏振免疫法（FPIA）测定MTX的血浆浓度，收集24—68h左右稀疏血药浓度数据510个。用NONMEM软件进行模型拟合和PPK参数的估算，并定量分析患儿年龄、性别、体重、身高、ALT、AST、CREA、UA等固定效应参数对甲氨蝶呤PPK参数的影响，得到最终拟合药动学模型。结果PPK模型为：中央室清除率CLli（L·h^-1·kg^-1）=5．84×10^0.017·（age-9.2）＋0．0150×WT^10685×e^CLli，周边室清除率CL2i（L·h^-1·k^-1）=0．265×10^0.029＊（age-10）＋0．00067×WT^1.178×e^CLli，中央室表观分布容积Vli（L·kg^-1）=2．42×10（WT-1.47）＋15．45×10^0.0046＊（age-4.8×e^VIi，外周室表观分布容积V2i（L·kg^-1）=1．85×10^0.063＊（148-Height）＋0．042×10（WT＋0.32×e^V2i；其中建模型组CL1、V1、CL2、V2的群体间标准值（个体问RSD）分别为6．272L·h^-1·kg^-1（17．62％），1．136L／kg（7．39％），0．28L·h^-1·kg^-1（7．5％），3．453L／kg（25．98％）；年龄、体重对CL的影响具有统计学意义（P〈0．05）；预测MTX达到0．1μmol／L的时间是46．85h，个体间标准差（RSD）为5．19％。结论本实验模型拟合情况较好，该模型可用于临床制定个体化给药方案。

Population Pharmacokinetics of High-Dose Methotrexate Children with Acute Lymphoblastic Leukemia

Objective To evaluate the population pharmacokinetics of high -dose methotrexate （HDMTX） treated in children with acute lymphoblastic leukemia （ALL）. Methods Intravenous solution of HDMTX （3 g · m-2） was given to 132 children with ALL. Plasma samples were drew and measured by fluorescence polarization immunoassay （FPIA） after administration at different times which were around 24 to 68 h. 510 of these concentrations data of plasma MTX were used to establish population pharmacokinetic model and estimate parameters by NONMEM software. The influence of fixed effect parameters, such as age, gender, body weight, height, ALT, AST, CREA, UA on population pharmacokinetic parameters was also evaluated by this software. Results The following population parameters were obtained using a compartment model： CLli （clearance of central compartment） ：CLli （ L · h^-1· kg^-1 ） = 5.84 ＊ 10^0.017 ＊ （age-9.2） ＋ 0. 015 0＊WT^1. 685 , eCLli, CL2i （ clearance of peripheral compartment ） ： CL2~i（ L· h ^-1 · kg^-1 ） = 0. 265 ＊ 10^0.029 ＊ （age- 10） ＋ 0. 000 67 ＊ WT^1.178 ＊ ecLli, V1i （central volume） V1i （L · kg^-1） =2. 42 ＊ 10（WT-1.47） ＋ 15.45 ＊ 10^0.0046＊（age-48） ＊ eVli, V2i （peripheral compartment） ： V2i （L · kg^-1 ） = 1.85 ＊ 10^0.063＊（148-Heisht） ＋0. 042 ＊ 10（WT＋0.32） ＊ eTM. The population pharmacokinetics parameters （RSD % ） of EL1 ,V1 ,CL2,V2 were 6.272 L · h^-1 . kg^-1 （ 17.62% ）, 1. 136 L · kg^-1 （7. 39% ） ,0.28 L · h^-1 . kg-1 （7.5%）, 3.453 L·kg^-1 （25.98%）,respectively. Body weight and age were correlated with CL （P 〈0. 05）. Cenclusion A good fitness is derived from the PPK evaluation which could provide reference for MTX treatment.