富马酸托特罗定在健康中国人体内的药代动力学研究

目的:建立健康人血浆中托特罗定 HPLC—MS/MS 测定法,研究富马酸托特罗定在健康中国人的药物动力学,并与酒石酸托特罗定进行比较。方法:以丁洛地尔为内标,血浆样品碱化后经乙醚-正戊烷(3:1)萃取,经 Hypurity C_(18)柱分离,采用MS/MS 检测器检测。12名健康志愿者(男女各半)以随机交叉方式单剂量口服富马酸托特罗定3.72 mg 或酒石酸托特罗定4mg。另12名志愿者(男女各半)分别口服富马酸托特罗定3.72 mg,每日2次,连续6 d。研究比较不同酸根托特罗定的药物动力学。结果:托特罗定与内标分离度好,内源性杂质不干扰测定,标准方程为 Y=0.1819C-0.004672,r=0.9999。在0.1～20μg·mL~(-1)范围内托特罗定浓度与峰面积比的线性关系良好,定量下限为0.1μg·mL~(-1),回收率为102.4%～108.8%(n=15),日内 RSD 为5.0%～10.6%(n=5);日间 RSD 为9.2%～10.3%(n=15)。单剂量口服富马酸托特罗定3.72 mg 或与酒石酸托特罗定4 mg 后血药浓度时间曲线符合一级吸收一室模型。药代动力学参数 C_(max)(8.2±5.5)μg·L~(-1),(8.4±5.7)μg·L~(-1);T_(max)为(1.8±0.5)h,(1.9±0.5)h;AUC_(0→12)为(45.2±32.3)μg·h·L~(-1),(46.5±34.3)μg·h·L~(-1);AUC_(0→∞)为(55.6±42.5)μg·h·L~(-1),(56.5±42.9)μg·h·L~(-1);T_(1/2)为(3.8±1.7)h,(3.8±1.9)h。与酒石酸盐相比,富马酸托特罗定的相对生物利用度为(97.8±16.6)%。性别间 C_(max)、AUC_(0→12)、AUC_(0→∞)有显著性差异,可能和试验例数较少或志愿者 EM/PM 分型不同有关。多剂量口服富马酸托特罗定3.72 mg 达到稳态后,C_(max)~(ss)为(13.3±5.56)μg·L~(-1);T_(max)~(ss)为(1.7±0.3)h;AUC_(0→12)~(ss)为(68.3±33.6)μg·h·L~(-1);C_(min)~(ss)为(1.8±1.5)μg·L~(-1);C_(av)(5.7±2.8)μg·L~(-1);DF 为2.1±0.6。性别间主要药物动力学参数无显著性差异。结论:HPLC—MS/MS 方法简单,准确度高,灵敏度好,可用于托特罗定在人体内药物动力学研究。单剂量口服富马酸托特罗定3.72 mg 或酒石酸托特罗定4 mg 后体内药动学无显著性差异,酸根的改变没有改变托特罗定在人体内的药动学行为。托特罗定片在健康志愿者体内的药物动力学参数的性别差异可能和试验例数较少或志愿者 EM/PM 分型不同有关,多次给药后体内无明显蓄积现象。

Pharmacokinetics of tolterodine fumarate in Chinese healthy volunteers