| 摘 要： | 目的 探讨突变型编码蛋白酶体B5亚基的基因（proteasome subunit beta 5,PSMB5）介导非小细胞肺癌抗程序性死亡受体1(programmed death 1,PD-1)免疫治疗继发耐药的作用及机制。方法 对6例接受免疫治疗的继发PSMB5 p.A79T或p.M104I突变的非小细胞肺癌患者治疗前及耐药后肿瘤组织进行RNA测序,对比基因表达差异。利用I-Mutant 2.0评估PSMB5突变对蛋白稳定性的影响。对抗PD-1免疫治疗前后的肿瘤组织通过免疫组化检测CD8表达水平。流式分选患者免疫治疗期间的PD-1+CD8+T细胞,并进行T细胞受体（T cell receptor,TCR）测序,结合外周血游离细胞DNA(cell free DNA,cfDNA)测序结果进行克隆进化分析。利用肿瘤细胞与T细胞共培养体系,明确突变型PSMB5对T细胞应答的影响。结果 PSMB5 p.A79T或p.M104I突变可导致蛋白稳定性降低,基因信号通路富集分析（gene set enrichment analysis,GSEA）提示突变型PSMB5相比免疫治疗前野生型PSMB5抗原呈...
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