TR3受体激动剂6-mercaptopurine对糖尿病ApoE-/-小鼠NF-κB p65/CylinD1通路影响及其与抗动脉硬化关系

目的观察TR3受体激动剂（6-mercaptopurine，6-MP）对链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）诱导的载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE-/-）敲除糖尿病小鼠糖脂代谢及NF-κB p65/CylinD1通路的影响及其与抗动脉硬化的关系，探讨TR3受体在改善糖尿病动脉粥样硬化可能机制。方法40只雄性ApoE-/-小鼠随机分为4组:ApoE-/-组、STZ-ApoE-/-组、STZ-ApoE-/-+6-MP5（5 mg·kg-1·d-1）组、STZ-ApoE-/-+6-MP10（10 mg·kg-1·d-1）组，每组10只；6-MP腹腔注射法给药，每天1次，连续8周；STZ 60 mg/kg腹腔注射ApoE-/-小鼠建立糖尿病动脉粥样硬化模型，血糖试纸法测血糖水平；酶法或匀相法测血脂水平；蛋白免疫印迹试验（Western-blotting）测胸主动脉组织NF-κB p65/CylinD1蛋白水平；油红O染色观察胸主动脉内膜动脉脂质沉积；HE染色测胸主动脉内膜粥样斑块面积。结果与ApoE-/-组相比，STZ-ApoE-/-组血糖及血清TG、TCHO、LDL-C均显著增高（P < 0.05）；TR3受体激动剂6-MP呈剂量依赖性降低糖尿病ApoE-/-小鼠血糖、血脂水平，与STZ-ApoE-/-组相比，STZ-ApoE-/-+6-MP5组血糖、TG、LDL-C、TC均显著降低（P < 0.05），与ApoE-/-组相比，STZ-ApoE-/-组胸主动脉NF-κBp65、CylinD1蛋白表达水平均显著增加（P < 0.05）；6-MP呈剂量依赖性降低糖尿病ApoE-/-小鼠胸主动脉NF-κBp65/CylinD1蛋白表达，STZ-ApoE-/-+6-MP5组NF-κB p65/CylinD1蛋白表达水平均明显低于STZ-ApoE-/-组（P < 0.05）；STZ-ApoE-/-+6-MP10组与STZ-ApoE-/-+6-MP5组之间胸主动脉NF-κB p65/CylinD1蛋白表达水平差异均有统计学意义（P < 0.05）。油红O染色显示:TR3受体激动剂6-MP可呈剂量依赖性抑制STZ-ApoE-/-小鼠胸主动脉内膜脂质沉积；HE染色显示:TR3受体激动剂6-MP可呈剂量依赖性降低STZ-ApoE-/-小鼠胸主动脉内膜斑块面积，减少斑块内部有空洞（脂质）形成，抑制斑块周围组织及斑块基底部平滑肌层增生，与STZ-ApoE-/-组相比，STZ-ApoE-/-+6-MP5组胸主动脉内膜斑块面积明显减小（P < 0.05），STZ-ApoE-/-6-MP10组斑块面积进一步减小（P < 0.01）。结论TR3激动剂6-MP可明显降低糖尿病ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化的形成，其机制可能与其改善糖脂代谢，抑制NF-κB p65/CylinD1信号通路有关。