基于神经内分泌免疫调节分子网络的防治阿尔茨海默病药物新靶点的探索性研究

目的：阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）发病机制复杂，迄今尚无理想的药物靶点，亦无理想防治药物。已有大量研究表明，在AD 众多的发病机制学说中，神经内分泌免疫调节（neuroendocrine immunomodulation，NIM）网络的平衡失调机制可全面反映AD 发病涉及多系统、多途径、多环节结构功能异常的复杂性。本研究基于NIM 分子网络，旨在发现防治AD 药物的特异、高效靶点。方法：首先，收集整理NIM 相关的信号分子，基于MetaCore 数据库构建NIM 分子网络，以此作为提取疾病NIM 网络的背景网络，我们实现了该NIM 网络提取工具的在线工具开发。在此基础上，从GEO 数据库下载AD 患者外周血单核细胞的表达谱数据集（GSE63061），利用GEO2R 工具筛选差异表达基因（P<0.01）。进而，利用NIMNT 工具提取AD 疾病的NIM 网络，用Cytoscape v3.5.1 软件进行可视化。并以MetaCore 数据库中的AD 已知相关基因作为标准数据集，通过千次随机抽样检验该疾病网络的可靠性与特异性。最后，通过网络分析技术挖掘AD 疾病子网络中的关键靶点。结果：所构建的NIM 分子背景网络含有7018 个节点和32509 条边，从GSE63061 数据集中筛选出了2908 个差异基因，利用该差异基因列表提取的AD 疾病的NIM 网络含有778 个节点和776 条边。千次随机抽样检验结果显示，AD 疾病NIM 网络包含的已知疾病基因数量比随机抽样得到的要多3 倍，表明构建得到的AD 疾病NIM 网络是可靠的。通过网络拓扑参数分析筛选出了四类分子，分别为：①处于核心位置、显著差异表达、文献报道的与AD相关的分子共74 个，度数处于前三位为VDR、SP1、CREB1，该结果说明本研究采用方法的可靠性；②处于核心位置、显著差异表达、无文献报道的与AD 相关的分子共614 个，度数处于前三位为RXRA、STAT3、STAT1；③处于核心位置、无显著差异表达、文献报道的与AD 相关的分子共20 个，度数处于前三位为ESR1、PPARG、ESR2，提示所选择的表达谱可能具有偏性；④处于核心位置、无显著差异表达、无文献报道与AD 相关的分子共71 个，度数处于前三位为HNF4A、PGR、ESRRA。其中这四类分子中，第二与第四类分子为本研究初步发现的基于NIM 分子网络的防治AD 药物潜在新靶点，值得进一步进行实验验证。结论：使用NIMNT 工具，基于NIM 分子网络，初步发现RXRA、STAT3、STAT1、HNF4A、PGR、ESRRA 有可能成为防治AD 的药物潜在新靶点。