| 摘 要： | 磷酸二酯酶(PDE)是一个催化第二信使c AMP和/或c GMP水解的超级酶家族。它包括11个家族(PDE1～PDE11),对调节细胞内cAMP和cGMP水平发挥关键作用。PDE研究半个世纪以来,其靶位功能越发明显并受到重视。尤其是靶位PDE5的伟哥(Viagra,sildenafil;PDE5抑制剂)研制成功,使PDE研究成为国际药物研发的一大热点。PDE4抑制剂罗氟司特(roflumilast,Daxas~?)和apremilast(Otezla~?)分别成功用于治疗慢性阻塞性肺疾患(COPD)和银屑病及银屑病性关节炎,再次证明PDE作为药物靶标的重要研究价值和临床应用前景。阿尔茨海默病(AD)是一种慢性进行性神经退行性疾病,以记忆和认知能力的进行性减退为主要临床特征。研究表明,PDE2,PDE4,PDE5,PDE7,PDE9和PDE11都不同程度地参与AD学习记忆和认知的调节,其中尤以PDE4作用明显而广泛。PDE4有4种亚型(PDE4A～D),由不同基因编码。PDE4D研究相对较多。基因敲除或敲减PDE4D可改善AD小鼠的学习记忆障碍及抑郁等行为;对PDE4D有选择性抑制作用的化合物也有类似作用,提示PDE4D可能是治疗AD的重要靶标。然而,PDE4D也参与中枢性呕吐作用的调节。最新研究表明,通过别构抑制PDE4D可以达到既对抗AD小鼠的记忆下降,又不至于产生呕吐等副反应。这可能是抗AD药物研究的一个重要方向。
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