| 摘 要： | 在体外给予人多能干细胞不同的培养基及培养条件,可朝向外胚层、中胚层、内胚层等不同方向分化,获得3D"人体类器官",如肺、胃肠道、肝脏和心脏等类器官,以及类脑器官(cerebral organoids)。目前,类脑器官主要用于研究脑发育进程、模拟脑发育疾病、开展药物测试等。例如,模拟寨卡病毒引起的头小畸形症;探究产前酒精暴露对脑神经发育的影响;利用类脑器官芯片模拟尼古丁暴露等。以脑卒中为代表的脑血管疾病,在中国和全球分别是第一和第二致死原因,以及主要致残原因,目前缺少有效的治疗手段。在全世界儿童和青年群体中,脑创伤是致死和致残的主要病因,但治疗手段有限。近年,我们课题组利用类脑器官首次开展了脑缺血模型构建及类脑移植治疗脑卒中、脑创伤的研究,希望推动新的治疗策略的研发。在脑缺血模型构建中,使用类脑制备人源化脑缺血模型,探讨了该模型类脑培育时间与体积挑选标准;阐释了类脑损伤程度和缺血时间的时效关系;证明了部分潜在脑缺血神经保护药和脑缺血相关通路化合物在该模型中的有效性和适用性,为脑卒中药效学研究提供了一种新的评价模型,有助于克服种属差异问题。在脑缺血移植治疗中,使用类脑开展移植治疗作用及机制研究。发现脑缺血后6或24 h,类脑移植均显著降低脑梗死体积,改善神经肌肉运动功能。阐析了作用机制,发现类脑移植:(1)具有多向分化潜能,通过原位分化和细胞替代支持脑运动皮层特异性重构、形成调节神经递质释放的神经元、实现与宿主脑之间的突触连接;(2)在宿主脑内迁移和整合;(3)增强神经再生、突触重构、血管新生,减少神经细胞凋亡,增加神经元存活。从而,证明了脑卒中类脑移植治疗的可行性和有效性,为类脑移植作为脑卒中潜在有效的治疗策略提供了第一手实验证据。在脑创伤运动障碍疾病模型中,开展类脑移植治疗及机制研究。通过比较55 d类脑和85 d类脑在移植前的细胞组成和细胞数量、移植后介导的神经再生作用与细胞存活数量,发现55 d类脑比85 d类脑更适合作为脑损伤移植供体。阐析了作用机制,发现类脑移植:(1)具有多向分化潜能,通过原位分化和细胞替代支持脑运动皮层特异性重构;(2)沿着胼胝体在宿主脑内广泛迁移;(3)上调患侧海马中神经连接相关蛋白(PSD-95,synaptophysin)和神经营养因子(BDNF,NGF,EGF)的蛋白表达水平。整体功能显示,类脑移植显著改善脑创伤后神经肌肉运动功能恢复,提示类脑移植用于脑创伤运动障碍疾病治疗的可行性。
|
