| 摘 要： | N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体是离子型谷氨酸受体家族中的重要一员,是神经系统发育以及神经毒性的核心。NMDA受体通道大分子上存在着许多独立的结合位点。(1)谷氨酸(Glu)作用位点:Glu作为NMDA受体经典的激动剂,高浓度Glu的作用于NMDA受体识别部位,使细胞膜去极化,离子通道开放;低浓度的Glu则不能使NMDA门控的离子通道打开,需要甘氨酸(Gly)的参与。(2) Gly作用位点:Gly受体和NMDR有相同的分布,并对NMDA受体激活有增强作用。Gly能增加Glu与NMDA识别位点的亲和力,使通道开放频率增加4～6倍。研究表明NMDA受体被Glu激活前,需要Gly的结合,Gly起着NMDA受体协同激动剂的作用。(3)Mg2+作用位点:Mg2+是兴奋性氨基酸受体NMDA非竞争性阻断剂和Ca2+拮抗剂。NMDA受体通道的开放受配体和膜电位的双重控制。在静息态的膜蛋白条件下,Mg2+等镶嵌在通道深部,阻挡胞内外离子交换,这时即使Glu和Gly结合到NMDA受体,Mg2+也会阻断离子的流出。细胞去极化时Mg2+被电场力移开,离子得以流动,Mg2+的抑制作用逐渐减小并消失,故Mg2+是调节NMDA受体的重要位点。(4) Zn2+作用位点:Zn2+可以非竞争性地拮抗NMDA受体的反应。升高Gly的浓度不能翻转Zn2+的抑制作用,表明Zn2+有单独的结合位点。Zn2+对NMDA受体的抑制作用需要两个结合位点参与,其一是高亲和力、非电压依赖性结合位点,其二是低亲和力呈电压依赖性的结合位点。(5)多胺作用位点:多胺对NMDA的电流有多重影响。多胺的增强效应可分为:非Gly依赖性刺激作用(饱和Glu和Gly会引起全细胞电流增加);Gly依赖性刺激作用(在Gly浓度亚饱和的情况下,精胺能增加NMDA受体与Gly的亲和力,对NMDA电流有刺激效应)。多胺的抑制效应也可分为电压依赖性通道抑制作用,以及Glu受体亲和力降低作用。其中,Gly是Glu为开放受体通道所必需的,多胺对通道开放起正性调节作用,而Zn2+和Mg2+则起负性调节作用。此外,这些位点之间还存在着复杂的交互作用,NMDA受体通道是由复杂多样的因子所调节的。NMDA受体是学习记忆相关神经网络中一个相对中心的关键位点,中枢系统中广泛参与学习记忆、突触可塑性、缺血性脑损伤及神经退行性疾病等多种生理病理过程。本文以NMDA受体的作用位点为切入点,阐明NMDA受体的调节作用,以期为神经系统相关疾病的研究提供理论指导。
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