Fundamentals of Digestive Cancers Immunology,Especially Gastric and Hepatocellular CarcinomasFondamentaux de l’immunologie des Cancers Digestifs (Gastriques et Hépatocellulaires)

Immunotherapy for digestive cancers is booming and for the first time an immune checkpoint inhibitor has beengranted marketing authorization for the treatment of digestive cancer. In order to better understand the mecanism of action of these treatments, their adverse events and the escape mecansim, it is necessary to know the fundamentals of cancer immunology. The innate and adaptive immune system allows the elimination of cancer cellsby direct non-specific cytotoxicity (Natural Killer cells), by the development of an adaptive cell-mediated response(dendritic cells becoming antigen presenting cells, allowing the differentiation of lymphocytes naive in CD4 andCD8 T lymphocytes) and by humoral immunity (via B lymphocytes). A state of equilibrium can be established.One of the oncogenesis processes is then the escape of tumor cells from immune control, by the loss of their antigen presentation capacity, by the recruitment of immunosuppressive cells or by the expression on their surface ofinhibitory costimulatory molecules (PD-L1, Galectin 9) interacting with their ligand on the lymphocyte (PD-1,Tim-3) and resulting in inactivation of the immune response. These proteins correspond to immune checkpoints and are the target of major immunotherapy molecules currently in use. A panorama of knowledge on the prognostic value of the tumor microenvironment of gastric cancers and hepatocarcinomas is then made.

Résumé:
L’immunothérapie des cancers digestifs est en plein essor et pour la première fois un inhibiteur de point de contrôle immunitaire a obtenu une autorisation de mise sur le marché pour le traitement d’un cancer digestif. Afin d’appréhender au mieux le mécanisme d’action de ces traitements, leurs effets secondaires et l’échappement à cestraitement, il est nécessaire de connaître les fondamentaux de l’immunologie des cancers. Le système immunitaireinné et adaptatif permet l’élimination des cellules cancéreuses par cytotoxicité directe non spécifique (cellules Natural Killer), par le développement d’une réponse adaptative à médiation cellulaire (cellules dendritiques devenantcellules présentatrices d’antigène, permettant la différenciation des lymphocytes naïfs en lymphocytes T CD4 etCD8) et par immunité humorale (par l’intermédiaire des lymphocytes B). Un état d’équilibre peut s’établir. Undes processus d’oncogenèse est ensuite l’échappement des cellules tumorales au contrôle immunitaire, par la pertede leur capacité de présentation antigénique, par le recrutement de cellules immunosuppressives ou par l’expression à leur surface de molécules de costimulation inhibitrice (PD-L1, Galectine 9) interagissant avec leur ligandsur le lymphocyte (PD-1, Tim-3) et aboutissant à une inactivation de la réponse immunitaire. Ces protéinescorrespondent aux points de contrôle immunitaire et sont la cible des principales molécules d’immunothérapieactuellement utilisées. Il est ensuite fait un panorama des connaissances sur la valeur pronostique du micro environnement tumoral des cancers gastriques et des hépatocarcinomes.