DL0410改善D-半乳糖致衰老小鼠认知功能的线粒体保护机制研究

目的：本研究选择D-半乳糖致小鼠衰老模型为研究对象，探讨DL0410对衰老小鼠认知功能的保护作用，并从线粒体保护角度出发研究其分子作用机制。方法：建立D-半乳糖致衰老小鼠模型，通过行为学实验，评价DL0410对模型小鼠学习记忆的影响。实验设置阳性药对照对奈哌齐和美金刚，行为学实验包括Morris水迷宫、避暗实验、筑巢实验、新物体识别实验，并从线粒体结构和功能角度研究DL0410对其及下游多个层次的保护机制。结果：行为学实验结果表明，DL0410可以明显改善模型小鼠认知功能障碍的作用。在Morris水迷宫定位航行实验中，DL0410可以缩短其搜索时间和搜索距离，缩短其在空间探索实验中首次穿越平台的时间，并增加其穿越平台的次数；在避暗实验中，可以减少错误次数；此外，还可以提高筑巢实验的打分和新物体识别实验中的分辨指数。对脑内胆碱能系统功能进行考察，发现模型小鼠脑内乙酰胆碱酯酶的活性和乙酰胆碱水平未受显著影响，DL0410可以剂量依赖性的抑制脑内乙酰胆碱酯酶活性，提高乙酰胆碱水平，但差异未有统计学意义。对脑内线粒体功能和线粒体超微结构进行考察，发现DL0410可以显著提高线粒体的呼吸控制率（RCR）和氧化磷酸化效率（OPR），保护线粒体超微结构。对脑内氧化水平进行考察，DL0410可以显著提高谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶和过氧化物歧化酶的活性，降低模型小鼠脑内脂质过氧化产物MDA和晚期糖基终末化产物AGE。从神经炎症角度，DL0410可以通过RAGE/ NF-κB信号通路抑制星形胶质细胞和小胶质细胞的活化和增生，抑制炎症介质的分泌。通过抑制JNK的激活，抑制脑内凋亡的发生，进而保护突触超微结构，减少突触的丢失。结论：DL0410 可以有效改善D-半乳糖致衰老小鼠的学习记忆功能，其可能的机制是，通过保护线粒体的结构和功能，进而抑制脑内氧化应激水平，抑制神经炎症的发生，减少神经元的丢失和突触的破坏，从而改善模型小鼠的认知功能。