| 摘 要： | 目的：阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是最常见的老年痴呆症，其特征性病变是过度磷酸化的tau 蛋白聚集形成的神经元纤维缠结（neurofi brillary tangles，NFT）和β淀粉样蛋白（β-amyloid protein，Aβ）沉积形成的老年斑（senile plaques，SP）。蛋白磷酸脂酶2A（protein phosphatase 2A，PP2A）在AD 脑中活性抑制并参与调节tau 蛋白和Aβ前体APP 磷酸化，从而促进tau 病变和淀粉样病变，但PP2A 抑制的上游机制未阐明。癌性抑制因子(cancerous inhibitor of protein phosphatase 2A，CIP2A) 是一种新发现的内源性PP2A 抑制子，其在脑中的功能和在AD 发病中的作用到目前为止无相关报道。本研究旨在阐明CIP2A 是否通过调节PP2A 参与AD 样病变及其机制，为AD 的防治提供新的分子靶点。方法：在人脑样本，用免疫印迹检测AD 病人和对照组CIP2A 的表达；在细胞水平，在HEK-tau，N2a-APP 和原代神经元过表达CIP2A，检测tau 病变、淀粉样病变和突触退变损伤；在整体水平，采用腺病毒注射感染C57 小鼠，检测认知功能、tau 病变、淀粉样病变和突触退变损伤情况。结果：CIP2A 在AD 脑内表达水平增高并与PP2A 活性负相关；在HEK-tau 细胞和原代神经元中过表达CIP2A 导致PP2A 活性下降，tau 蛋白过度磷酸化并在树突和树突棘中聚集，树突棘数目减少，突触功能障碍；在N2a-APP 细胞中过表达CIP2A 导致APP 磷酸化，Aβ产生和释放增加；整体动物海马注射AAV 过表达CIP2A 导致动物出现AD 样空间学习记忆能力障碍，脑中出现tau 病变，Aβ产生增加，神经元退变。结论：CIP2A 通过抑制PP2A 活性参与调节tau 蛋白和APP 磷酸化，从而促进AD 样tau 病变、淀粉样病变和神经退变。因此，抑制CIP2A 可能底物特异性活化PP2A 从而逆转AD 样病变。
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