TSPO激活剂YL-IPA08抗焦虑、抗抑郁作用及其机制研究

目的研究YL-IPA08的抗焦虑、抗抑郁作用,探讨其作用机制,并比较其与经典苯二氮类药物的作用特点与优势。方法采用放射配体竞争结合抑制实验检测受体亲和力;采用小鼠高架十字迷宫模型和大鼠Vogel饮水冲突模型抗焦虑抗焦虑行为效应,小鼠悬尾模型和大鼠强迫性游泳模型评价抗抑郁行为效应;并采用小鼠开场自发活动模型、戊巴比妥阈下剂量催眠模型、牵引模型、转杆模型、跳台模型,评价与CBR相关的潜在不良反应;采用ELISA法或放免法检测神经甾体水平;采用CCK8法检测细胞活性。结果 (1)受体结合实验证实:YL-IPA08与TSPO具有高亲和力(Ki=0.23 nmol·L-1),是对照化合物AC-5216(Ki=0.65 nmol·L-1)的2.8倍,且与CBR无结合。(2)药效学评价显示:YL-IPA08在小鼠悬尾模型(0.1～0.3 mg·kg-1,ig)和大鼠强迫性游泳模型(1～10 mg·kg-1,ig)上具有显著的抗抑郁作用,且可以被TSPO特异性拮抗剂PK11195(3 mg·kg-1,ip)所拮抗。YL-IPA08在小鼠高架十字迷宫模型(0.1～1 mg·kg-1,ig)和大鼠Vogel饮水冲突模型(3～6 mg·kg-1,ig)上具有抗显著的焦虑作用,而不能被CBR受体拮抗剂Flumazenil(10 mg·kg-1,ip)所拮抗。与苯二氮类抗焦虑剂地西泮(3 mg·kg-1,ip)不同,YL-IPA08不影响小鼠中枢兴奋性(0.3～30 mg·kg-1,ig),无镇静催眠效应(30～60 mg·kg-1,ig),对肌张力、运动平衡能力(0.3～100 mg·kg-1,ig)及记忆功能(0.3～30 mg·kg-1,ip)亦无明显影响。(3)机制研究发现:YL-IPA08(1～10 mg·kg-1,ig)可显著增加大鼠血清孕烯醇酮和孕酮的含量;YL-IPA08(0.1～2μmol·L-1)可显著促进体外培养星形胶质细胞合成分泌孕烯醇酮和孕酮的水平;YL-IPA08(0.03～3μmol·L-1)对皮质酮(200μmol·L-1)引起的星形胶质细胞损伤具有保护作用,该作用可被Trilostane所阻断。结论 YL-IPA08具有抗焦虑和抗抑郁作用,该作用可能与其高选择性激活TSPO,促进胶质细胞合成分泌神经甾体,保护神经细胞免受高浓度皮质酮损伤有关。YL-IPA08不产生明显的镇静、肌松、记忆障碍等中枢神经系统不良反应,较之地西泮具有明显的特色与优势。