伊伐布雷定及其代谢物的血药浓度测定及人体药动学研究

目的：建立伊伐布雷定（IVA）及其活性代谢产物N-去甲基伊伐布雷定（M1）人体血药浓度的HPLC-MS/MS同时测定方法，研究盐酸伊伐布雷定片经健康受试者口服后IVA及M1的人体药代动力学特征。方法：12名健康受试者单次口服盐酸伊伐布雷定片2.5 mg、5 mg和7.5 mg，多次口服5 mg后，采用HPLC-MS/MS测定不同时间点血浆中IVA和M1浓度，并计算其主要药动学参数。结果：IVA和M1血药浓度标准曲线线性范围分别为0.03~80 ng·mL^-1和0.03~10 ng·mL^-1。单次给药2.5、5、7.5 mg后IVA的C_max分别为（9.661±3.832）、（20.63±9.31）、（34.95±19.46） ng·mL^-1，AUC0-48分别为（42.16±19.53）、（85.86±44.85）、（133.6±65.7） μg·h·L^-1；M1的C_max分别为（1.007±0.189）、（2.683±0.675）、（4.064±1.172） ng·mL^-1，AUC_0-48分别为（10.78±1.35）、（26.02±4.91）、（36.24±7.90） μg·h·L^-1。多次给药5 mg后IVA的稳态平均血药浓度Cav为（6.494±2.385） ng·mL^-1，稳态血药浓度波动度DF为（3.3±0.7），累积常数R_AUC为（1.1±0.2）；M1的C_av为（1.959±0.186） ng·mL^-1，DF为（1.4±0.3），R_AUC为（1.5±0.2）。结论：建立的人血浆中IVA和M1的LC-MS/MS同时测定方法适用于人体药代动力学研究。单次给药后，在2.5~7.5 mg范围内IVA和M1均呈线性药动学特征；多次给药5 mg后，IVA人体内的暴露量约增加10%，M1人体内的暴露量约增加50%。

Determination of Ivabradine and its Metabolite in Human Plasma and Pharmacokinetic Study