水溶性帕利哌酮前体药物的合成及其体外透皮研究

目的 合成帕利哌酮（PPD）的水溶性前体药物，使其能通过离子导入技术快速透过皮肤。方法 合成PPD的水溶性前体药物，即PPD的β-丙氨酸酯（PPD-β-Ala），并对前药进行结构确证；利用高效液相色谱（HPLC）建立PPD及PPD-β-Ala的定量分析方法，并进行方法学验证；测定PPD及PPD-β-Ala的饱和溶解度，并对PPD-β-Ala的脂水分配系数（P_o/w）和pKa进行考察；进行PPD-β-Ala体外透皮实验，包括被动透皮吸收和离子导入透皮研究；在体外离子导入研究中，考察给药池介质纯水、HEPES溶液（pH 5.5）或HEPES溶液（pH 6.5）]、给药池药物浓度（10、20、30 mmol·L^-1）和电流密度（0.1、0.3、0.5 mA·cm^-2）对PPD-β-Ala透皮递送量的影响。结果 前体药物PPD-β-Ala结构通过核磁共振氢谱得以确证。建立的HPLC法可对PPD及PPD-β-Ala同时检测，方法专属性、精密度和检测限均满足实验要求。PPD-β-Ala在纯水中的饱和溶解度为33.46 mmol·L^-1，远高于PPD的水溶解度；PPD-β-Ala的lg P_o/w小于PPD；PPD-β-Ala可充分质子化，带1个正电荷，PPD不具备易解离或易质子化的基团。PPD-β-Ala不易透皮吸收，但在离子导入条件下可在接收池中检出大量PPD-β-Ala，如在施加电流0.5 mA·cm^-2条件下，当给药池中PPD-β-Ala的浓度为30 mmol·L^-1时，7 h后的累积透皮递送量可达250 nmol·cm^-2。所选给药池介质的变化未对PPD-β-Ala的累积透皮递送量产生明显改变，但给药池药物浓度和电流强度的增加均能提高PPD-β-Ala的累积透皮递送量。在体外离子导入研究各组中均发现大量的PPD和PPD-β-Ala蓄积于皮肤，以0.5 mA·cm^-2电流强度、给药池药物浓度为20 mmol·L^-1（HEPES溶液为介质，pH 5.5）的给药条件为例，蓄积于皮肤中的PPD和PPD-β-Ala的量分别可达（144.21±41.73）、（890.61±106.40） nmol·cm^-2。结论 水溶性离子化的PPD前药PPD-β-Ala可在离子导入过程中通过电迁移作用快速透皮，理论上可利用尺寸适中的离子导入透皮贴片满足PPD的最小日给药剂量。

Synthesis of a water-soluble prodrug of paliperidone and investigation into its transdermal delivery in vitro