肝癌增强子-miRNA调控作用对的识别与特征分析

目的：探讨肝癌和正常肝组织中增强子与miRNA形成的调控关系及调控miRNA的增强子的特征，筛选出由增强子调控的差异表达miRNA并探讨其与肝癌治疗靶点的相关性。方法：基于TCGA与FANTOM5 数据库，对肝癌和正常肝组织中共417 个样本的增强子与miRNA进行共表达与3D基因组分析得到调控关系。通过ENCODE数据库中肝癌与正常肝组织的组蛋白修饰与转录因子的ChIP-seq 数据分析调控miRNA的增强子上信号值的差异。筛选由增强子调控的差异表达的miRNA，并对患者的生存期与治疗靶点进行相关性分析。结果：在肝癌与正常肝组织中分别识别增强子-miRNA 作用对93 对和40 对。ChIP-seq 数据比对分析发现，肝癌中组蛋白修饰H3K27ac、H3K4me1 和H3K4me3 信号在调控miRNA增强子区域显著高于不调控miRNA的增强子区域（|rho|>0.3，P<0.05）；多种转录因子在肝癌相关增强子中的富集显著低于正常肝组织（|rho|>0.3，P<0.05）。对增强子调控的miRNA进行差异表达分析，识别了6个与肝癌患者生存相关miRNA（hsa-miR-4664、hsa-miR-5003、hsa-miR-1915、hsa-miR-3619、hsa-miR-4745、hsa-miR-6728），发现这些miRNA 与87 个用于靶向治疗的基因以及8 个免疫检查点基因显著相关（|rho|>0.1，FDR<0.05）。结论：成功在肝癌中识别出增强子-miRNA调控作用对与调控miRNA的增强子的特征，并筛选出由增强子调控的与肝癌患者生存和治疗靶点相关的miRNA，为后续深入开展肝癌的基础与临床研究提供了参考依据。

Identification and characteristic analysis of enhancer-miRNA regulatory pairs in hepatic carcinoma