胰腺癌精准治疗的现状和展望

胰腺癌恶性程度高，预后差，目前群体研究证据所提供的治疗方案对改善胰腺癌的预后效果有限。究其原因，还是由于胰腺癌高度恶性的生物学行为以及个体间的异质性造成了其治疗效果的差异。精准治疗模式在癌症领域的蓬勃发展也为胰腺癌的治疗带来了新的希望。目前胰腺癌在靶向治疗、分子分型、个体化肿瘤模型等方面都有了一些进展，为精准治疗模式在胰腺癌治疗领域的应用提供了基础。胰腺癌的四大驱动突变（KRAS、TP53、CDKN2A、SMAD4）在胰腺癌的发生发展中起着重要作用，但目前还缺乏相对应的靶向药物。II期临床试验证实AMG510对有KRAS G12C突变的实体瘤患者治疗效果显著，但KRAS G12C突变在胰腺癌患者中占比较低。POLO试验结果提示奥拉帕利可以提高BRCA基因胚系突变的转移性胰腺癌患者的无进展生存期，基于此结果，NCCN指南已推荐奥拉帕利用于BRCA1/2基因胚系突变晚期胰腺癌的维持治疗。此外，KEYNOTE-158 II期临床试验提示存在错配修复缺陷相关基因（MLH1、MSH2等）突变以及高度微卫星不稳定的胰腺癌患者可能从PD-1抑制剂的治疗中获益。总体上看，目前胰腺癌可干预靶点较少，针对四大高频突变及其相关通路靶向药物的研发是胰腺癌精准治疗的重要方向。相对于传统的病理学分型，转录组学分型从胰腺癌患者的基因表达差异对患者进行分型，为精准治疗的实施提供更多有价值的信息。从2011年首个胰腺癌转录组学分型被提出后，已有多个研究从不同角度提出了新的转录组学分型标准。综合来看，根据转录组学特征可以将胰腺癌大致分为两型：经典型和基底样型。相对于经典型胰腺癌，基底样型胰腺癌对化疗的反应不佳，预后也更差。未来的研究中，表观遗传学和蛋白组学的发展可能会为胰腺癌的分子分型和临床转化提供新的路径。个体化肿瘤模型可以为癌症患者筛选潜在有效的治疗药物，是胰腺癌个体化治疗的又一重要途径。相对于传统的肿瘤细胞系，人源肿瘤异种移植模型（PDX）和类器官更好地保留了肿瘤的分子特征和生物学行为特征。我中心的研究实践证实了胰腺癌PDX和类器官有相对较高的建模成功率，其中类器官模型可以准确预测患者对化疗药物的敏感性。但是PDX和类器官在肿瘤微环境上与人体有较大差别，同时建模方法和药敏检测也缺乏统一标准，限制了其推广和应用。总体上看，胰腺癌的精准治疗还处于探索阶段。未来胰腺癌精准治疗的发展应侧重于借助多组学探索胰腺癌治疗的新靶点、建立生物样本库加速药物的临床前研究、开展前瞻性临床试验促进基础研究成果的临床转化。随着基础医学的进步以及精准医疗实践的深入，精准医疗模式一定能为胰腺癌的治疗带来更多的希望。

Current status and future perspective of precision medicine in pancreatic cancer treatment