苯并噻嗪酮类GSK-3β非ATP竞争型抑制剂的设计、合成与生物活性评价

目的设计合成新型的苯并噻嗪酮类化合物，并研究其对GSK-3β酶的抑制活性和动力学作用模式，以期发现新型的GSK-3β非ATP竞争型抑制剂。方法采用分子杂交方法设计了一系列苯并噻嗪酮类化合物。以苯并噻嗪酮（1）为起始原料，经过一步取代反应，在N原子上引入不同取代基得到中间体2a～2d，然后在羰基a碳上引入酰基得到中间体3a-3d及目标化合物3e，再通过肼解反应得到相应的酰肼4a-4d，最后在缩合剂作用下酰肼与不同的有机酸缩合得到目标化合物5a～5u。目标化合物以化学发光法测试其GSK-3β体外酶抑制潘洼，并通过动力学实验确定了其酶抑制作用模式。结果与结论合成的22个目标化合物均为新化合物，其结构均经过核磁和质谱确证。其中6个化合物对GSK-3β表现出一定的抑制活性（IC5-〈30μmol·L-1），活性最好的化合物5h与目前文献报道的GSK-3β非ATP竞争型抑制剂活性相当。酶动力学实验证实5h为非ATP竞争型和非底物竞争型抑制剂。本文还初步总结了该类化合物的构效关系。