中华眼镜蛇神经毒素可溶性微针的制备、表征及其离体皮肤渗透研究

目的 筛选多种常用的微针基质辅料，制备具有合适机械强度和柔韧性的载中华眼镜蛇神经毒素（neurotoxin，NT）可溶性微针（dissolvable microneedles，DMN）（DMN-NT），并对其进行体内外评价。方法 采用两步真空模板填充法制备不同材料构成的DMN，并对其进行力学特性分析，通过重量法对其吸湿性进行考察，利用正置显微镜对其形态特征进行考察，筛选最佳基质材料后制备DMN-NT，并对微针的载药量、机械性能、在体溶解、在体恢复、体外释放度、离体皮肤渗透与稳定性等进行评价。结果 针尖最佳基质材料为20%聚乙烯吡咯烷酮K90（PVP K90）和20%透明质酸（相对分子质量为10 000），背衬层最佳基质材料为7.5%羟丙基甲基纤维素（HPMC，E5LV型）和15%聚乙烯醇（PVA-0588）。正置显微镜和体式显微镜下观察发现DMN-NT针体垂直，排列整齐；每片DMN-NT的载药量为（172.22±1.30）μg或（17.38±0.57）μg；力学性能测试结果显示，DMN-NT针尖受力可达（39.88±3.09）N，大于微针穿刺皮肤所需的破坏力0.05 N，表明DMN-NT有较好的机械强度，亚甲基蓝染色实验结果表明微针具有较好的穿刺性；在体溶解实验结果显示，在10 min内DMN-NT大部分溶解；在体恢复实验结果为给药30 min后针孔痕迹几乎不见，表明DMN-NT的生物相容性好，安全性高；体外释放结果表明DMN-NT在pH值为7.4的PBS中8 min的累积释放率达（93.65±4.29）%；离体皮肤渗透结果显示，10 h后微针的累积药物渗透百分率达到（97.99±2.80）%，而药物水溶液中药物几乎没有透过皮肤；DMN-NT稳定性初步评价结果良好。结论 制备的DMN可以穿刺皮肤角质层，具有较好的溶解性和生物相容性，可以高效经皮递送大分子药物。

Preparation and characterization of dissolvable microneedles of Naja atra neurotoxin and their ex vivo skin permeation