载雷公藤红素结肠靶向-酶敏感纳米粒的制备、表征及药效学研究

目的 构建了一种针对炎症微环境的结肠靶向-酶敏感纳米给药系统以解决雷公藤红素的递送难题。方法 合成透明质酸-金刚烷甲酸（hyaluronic acid-adamantanecarboxylic acid，HA-AD）聚合物，通过¹H-NMR进行结构确认。采用透析法制备装载雷公藤红素（celastrol，Cel）的纳米粒（Cel/NPs），以包封率为指标，通过单因素考察和Box-Behnken设计-响应面法试验优化改善处方，并测定纳米粒的粒径分布、ζ电位、形态、稳定性、酶敏感性、药物包封率和载药量；采用透析袋法考察纳米粒的体外释放行为；激光共聚焦显微镜和流式细胞仪分析NCM460细胞对药物的摄取情况；建立急性溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）小鼠模型，对比研究free Cel和Cel/NPs的体内抗UC作用。结果 最佳制备工艺为Cel 2.04 mg、环糊精27.19 mg、HA-AD 7.96 mg、DMSO 3.0 mL、纯水（reverses osmosis，RO）10 mL、搅拌时间2 h。所得纳米粒为光滑圆整球形，平均粒径为（152.37±1.42）nm，多分散指数（polydispersity index，PDI）为0.262±0.009，ζ电位为（-32.1±0.8）mV，Cel包封率和载药量分别为（94.18±2.36）%、（5.17±0.13）%，递药体系具有较好的储存稳定性和胃肠道稳定性，但在结肠微环境α-淀粉酶的刺激下，可使环糊精迅速解体，从而瓦解Cel/NPs，快速释放Cel；Cel/NPs增加了NCM460细胞对药物的摄取。体内抗UC结果显示Cel/NPs可以显著改善UC，降低小鼠疾病活动指数评分，恢复小鼠结肠组织状态，增加结肠长度，降低脾脏质量，恢复结肠黏膜上皮完整性。结论 所制备Cel/NPs有利于雷公藤红素抗UC靶向递送，显著改善UC，为结肠病变部位药物靶向递送提供新思路。

Preparation, characterization and pharmacodynamics of colon-targeted/ enzyme-sensitive nanoparticles loading celastrol