富亮氨酸α2糖蛋白1在乳腺癌中的表达及其功能的生物信息学分析

背景与目的 富亮氨酸α2糖蛋白1（LRG1）是富亮氨酸重复序列（LRR）家族蛋白成员，近些年研究显示LRG1在恶性肿瘤的发生、上皮间质转化、侵袭转移、异常血管生成、预后预测中发挥重要作用。然而LRG1在乳腺癌中的表达、预后、功能和潜在机制方面尚待阐明。本研究旨在通过生物信息学方法系统分析LRG1在乳腺癌中的表达及意义。方法 使用TCGA、Breast Cancer Gene-Expression Miner、UALCAN、Kaplan-Meier Plotter、GeneMANIA、DAVID等多个数据库对LRG1在乳腺癌中的表达与临床病理特征关系、预后价值、相互蛋白作用网络及功能富集进行综合分析。结果 TCGA数据库分析显示，LRG1 mRNA在乳腺浸润癌中的表达量明显高于正常组织（23.461 vs. 8.357，P<0.001）。在不同分子亚型中，luminal型乳腺癌中LRG1 mRNA表达量为37.462（9.930~74.197），高于HER-2阳性型乳腺癌和三阴性乳腺癌（TNBC）（均P<0.01）；I、II、III期乳腺癌中LRG1 mRNA的表达水平均高于正常乳腺组织（均P<0.05）。Breast Cancer Gene-Expression Miner数据库分析显示，雌激素受体（ER）和（或）孕激素受体（PR）阳性乳腺癌中LRG1 mRNA的表达水平高于ER和（或）PR阴性乳腺癌，HER-2阴性乳腺癌中LRG1 mRNA表达高于HER-2阳性型乳腺癌（均P<0.05）；淋巴结阳性乳腺癌LRG1 mRNA表达量高于淋巴结阴性乳腺癌（P<0.000 1）。用GEPIA在线平台对TCGA数据库中乳腺癌数据进行生存分析发现，LRG1高表达患者总生存率（OS）及无复发生存率（RFS）均低于低表达患者，但差异无统计学意义（HR=0.81，P=0.200；HR=0.70，P=0.064）；用Kaplan-Meier plotter对TCGA中乳腺癌数据进行生存分析发现，LRG1的表达与luminal A型、luminal B型、HER-2阳性型乳腺癌的OS无明显关系（均P>0.05），但在basal-like亚型中，LRG1低表达患者OS明显优于LRG1高表达患者（HR=3.12，95% CI=1.54~6.29，P<0.001）。使用GeneMANIA数据库进行分析，共筛选出20个与LRG1相互作用蛋白质，GO富集分析显示，LRG1及与其共表达相关的20个蛋白富集于细胞胞外区，外泌体，血液微粒，受体复合物等结构中，参与细胞的血管生成调控、上皮间充质的转化、缺氧反应等相关生物学过程。结论 LRG1在乳腺癌组织中表达上调，并可预测部分不良乳腺癌亚型的预后，LRG1可能为乳腺癌治疗提供新的靶点。