垂体中间叶激素对心血管系统作用的研究进展

垂体中间叶激素(IMD)是降钙素基因相关肽超家族成员之一,其作用与降钙素基因相关肽、肾上腺髓质素相似。IMD通过结合降钙素受体样受体与受体活性修饰蛋白1~3所组成的受体复合物发挥作用。研究发现,IMD在缺血再灌注损伤、糖尿病、冠状动脉疾病、心室重构等,尤其在心血管系统疾病中具有强大的保护作用,且该保护作用主要是通过降低体内氧化应激水平从而减轻损伤所致。     

Intermedin modulates hypoxic pulmonary vascular remodeling by inhibiting pulmonary artery smooth muscle cell proliferation

BackgroundHypoxic pulmonary arterial hypertension (PAH) is a disabling disease with limited treatment options. Hypoxic pulmonary vascular remodeling is a major cause of hypoxic PAH. Pharmacological agents that can inhibit the remodeling process may have great therapeutic value.ObjectiveTo examine the effect of intermedin (IMD), a new calcitonin gene-related peptide family of peptide, on hypoxic pulmonary vascular remodeling.MethodsRats were exposed to normoxia or hypoxia (∼10% O₂), or exposed to hypoxia and treated with IMD, administered by an implanted mini-osmotic pump (6.5 μg/rat/day), for 4 weeks. The effects of IMD infusion on the development of hypoxic PAH and right ventricle (RV) hypertrophy, on pulmonary vascular remodeling, on pulmonary artery smooth muscle cell (PASMC) proliferation and apoptosis, and on the activations of l-arginine nitric oxide (NO) pathway and endoplasmic reticulum stress apoptotic pathway were examined.ResultsRats exposed to hypoxia developed PAH and RV hypertrophy. IMD treatment alleviated PAH and prevented RV hypertrophy. IMD inhibited hypoxic pulmonary vascular remodeling as indicated by reduced wall thickness and increased lumen diameter of pulmonary arterioles, and decreased muscularization of distal pulmonary vasculature in hypoxia-exposed rats. IMD treatment inhibited PASMC proliferation and promoted PASMC apoptosis. IMD treatment increased tissue level of constitutive NO synthase activity and tissue NO content in lungs, and enhanced l-arginine uptake into pulmonary vascular tissues. IMD treatment increased cellular levels of glucose-regulated protein (GRP) 78 and GRP94, two major markers of endoplasmic reticulum (ER) stress, and increased caspase-12 expression, the ER stress-specific caspase, in lungs and cultured PASMCs.ConclusionsThese results demonstrate that IMD treatment attenuates hypoxic pulmonary vascular remodeling, and thereby hypoxic PAH mainly by inhibiting PASMC proliferation. Promotion of PASMC apoptosis may also contribute to the inhibitory effect of IMD. Activations l-arginine–NO pathway and of ER stress-specific apoptosis pathway could be the mechanisms mediating the anti-proliferative and pro-apoptotic effects of IMD.     

缺氧条件下中介素和系膜细胞对内皮细胞血管生成的影响

目的探讨缺氧条件下,中介素(IMD)和肾小球系膜细胞(HMC)对内皮细胞的影响。方法内皮细胞分为4组:(1)内皮细胞与系膜细胞共培养,加IMD处理作为HEMI组;(2)内皮细胞与系膜细胞共培养,无处理作为HEM组;(3)内皮细胞加IMD处理作为HEI组;(4)内皮细胞无处理作为HE组;将各组细胞在1%O2、94%N2、5%CO2条件下缺氧培养12 h后,蛋白质印迹法(Western blot)、免疫细胞化学技术检测相关蛋白表达,实时定量反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测相关基因mRNA相对表达量,酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血管内皮生长因子A(VEGFA)含量,体外血管形成实验检测内皮细胞的成管分支数。实验结果两组间比较采用t检验,多组间比较采用单因素方差分析。结果上皮型钙黏分子(VE-cadherin)表达量HEMI(1.629±0.197、1.557±0.066、10.552±0.523)高于HEM(1.116±0.118、1.340±0.161、8.128±0.542)、HEI(1.278±0.096、1.078±0.088、7.523±1.211)、HE组(1.000±0.000,F=0.734、1.244、6.134,P<0.05),差异有统计学意义;血小板内皮细胞黏附分子(PECAM-1/CD31)表达量HEMI(1.309±0.234、1.203±0.105、1.654±0.462)高于HEM(1.067±0.379、1.038±0.035、1.601±0.397)、HEI(1.225±0.091、1.101±0.038、1.605±0.207)、HE组(1.000±0.000),差异无统计学意义(F=5.083、5.434、6.428,P>0.05);VEGF表达量HEMI(0.904±0.005、1.922±0.457)高于HEM组(0.690±0.071、1.000±0.000,F=8.307、10.896,P<0.01),ELISA中加入IMD组(1.018±0.319)VEGFA浓度比值高于对照组(0.921±0.294,F=0.132,P<0.05),差异有统计学意义;体外血管形成中HEMI(22.289±0.131)、HEM(21.318±0.594)、HEI(21.533±0.867)、HE(20.755±1.798)高于NE组(18.731±0.525,F=5.926、0.030、1.033,P<0.05;F=6.753,P>0.05)。结论缺氧条件下,IMD可以直接或通过系膜细胞间接双重影响内皮细胞,促进血管形成。     

高脂血症和高脂血症性脂肪肝大鼠肾上腺髓质素2的变化

目的:研究高脂血症、高脂血症性脂肪肝大鼠血浆及肝组织ADM2/IMD的变化,探讨ADM2/IMD在高脂血症、高脂血症性脂肪肝病理过程中的意义.方法:雄性SD大鼠16只,随机均分为对照组与高脂组.大鼠被高脂喂食造模4 wk后,观察大鼠肝脏病理学变化,测定血脂(TG,TC,HDL-C,LDL-C)及肝功能(ALT,AKP);放免法测定血浆及肝组织匀浆ADM2/IMD含量.结果:高脂组体质量、肝质量及肝指数(肝质量/体质量)均显著高于对照组(P<0.01)肝组织呈轻中度脂肪变.高脂组TG、TC、LDL-C、ALT及AKP均显著高于对照组(0.29±0.05 mmol/L vs 0.18±0.09 mmol/L.2.49±0.35 mmol/L vs 1.25±0.16 mmol/L.1.69±0.18 mmol/L vs 0.49±0.06 mmol/L.25.46±5.14 kU/ L vs 13.15±2.83 kU/L,416.1±42.7 U/L vs 281.2±47.3 U/L;P<0.01).HDL-C则低于对照(0.65±0.11 mmol/L vs 0.75±0.10 mmol/L,P<0.01).血浆ADM2/IMD水平两组间差异无统计学意义(P>0.05);但高脂组肝组织匀浆ADM2/IMD水平较对照组高115%(26.21±11.2 pg/mg·pro vs 12.18±2.9 pg/mg·pro,P<0.01).结论:ADM2/IMD可能与大鼠饮食性高脂血症和高脂血症性脂肪肝病理进程有关.     

高脂血症性脂肪性肝病大鼠肝脏Intermedin的表达

目的研究高脂血症性脂肪性肝病大鼠血浆及肝组织intermedin（IMD）的变化，探讨新的小分子活性肽IMD在高脂血症性脂肪肝大鼠病理过程中的意义。方法雄性SD大鼠16只，随机均分为正常组与高脂组。高脂饲料喂养8周后，观察大鼠肝脏病理学变化，检测大鼠血脂及肝功能；放免法测定血浆及肝组织匀浆IMD含量。结果①高脂组大鼠体重、肝脏湿重和肝指数均显著高于正常组（P均〈0．01）。②高脂组TC、TG、LDL-C、ALT及AKP均显著高于正常组（P均〈0．01），HDL-C则低于正常组（P〈0．05）。③高脂组肝组织匀浆IMD水平较正常组高51．3％（P〈0．01），血浆IMD水平两组间差异无统计学意义（P〉0．05）。结论IMD可能在脂质代谢紊乱对肝损害的过程中扮演了重要的角色。     

尾加压素Ⅱ与中介素在急性呼吸窘迫综合征中的作用初探

尾加压素Ⅱ最早是从硬骨鱼尾部神经分泌细胞中分离出的环肽,尾加压素Ⅱ受体激活后,通过多种信号传导途径,引起增强心肌收缩、血管收缩、扩张等一系列心血管效应,是迄今已知体内最强的缩血管活性肽。中介素是一种新型血管活性肽,属降钙素基因相关肽家族成员,具有介导心肌收缩,血管舒张,调节细胞增殖、肥大、迁移、凋亡等多种生物学效应,该...     

慢性肾脏病患者血浆中介素的变化及其与同型半胱氨酸、胱抑素-C的相关性研究

目的：探讨中介素（IMD）在慢性肾脏病（CKD）时的水平变化及其与同型半胱氨酸（Hcy）、胱抑素-C（Cyc-C）的相关性。方法检测30例正常人和147例CKD患者血浆IMD、肾上腺髓质素（ADM）和转化生长因子β1（TGF-β1）的浓度,患者根据肾小球滤过率分为1～5期,分析三者在不同分期的变化及其与Hcy、Cyc-C的相互关系。结果（1）随着CKD分期的不同,患者β2微球蛋白、Cyc-C、Hcy、GFR、ADM、TGF-β1水平与对照组相比,差异均有统计学意义（P＜0.05）,IMD含量差异无统计学意义（P＞0.05）。（2）GFR＞60 ml/min的CKD患者中不同病因类型中IMD的含量：与对照组相比,血浆IMD含量在肾病综合征组、IgA肾病组水平明显升高,差异有统计学意义（P＜0.05）;各组ADM含量与对照组相比,差异无统计学意义。各组TGF-β1含量均明显高于对照组（P＜0.05）。（3）GFR＞60 ml/min的CKD患者中：IgA肾病组：IMD与Cys-C、Hcy均呈显著正相关（r＝0.900、0.900,P均＜0.05）。结论血浆IMD、ADM和TGF-β1在CKD进展中呈现一定变化趋势,尤其在IgA肾病早期变化明显,且与血管损伤因子Hcy、Cyc-C具有正相关性,提示IMD和ADM可能参与CKD血管损伤的病理过程;而TGF-β1在肾纤维化过程中的变化,反映了机体自我调节的作用。     

中介素1-53对肺缺血再灌注损伤大鼠肺组织PPAR—γ表达的影响

目的观察中介素1—53对大鼠肺缺血再灌注损伤（LIRI）肺组织过氧化物酶增殖物激活受体γ（PPAR-1）的影响。方法将健康Wistar大鼠54只随机分为手术对照组（C组）、缺血再灌注组（IR组）、中介素干预组（D组）。每组分别在缺血45min、再灌注60min、120min3个时点处死6只大鼠,观察肺组织病理形态变化,观察各组肺湿干质量比值（W／D）、CINC-1含量、PPAR-γ mRNA、PPAR-γ蛋白的改变。结果与IR组比较,中介素1—53预处理能够明显升高PPAR-γmRNA（P〈0．05）,减轻肺水肿,并降低CINC-γ蛋白含量（P〈0．05）。结论中介素1—53能上调PPAR-γ的表达,可能通过PPAR-γ的抗炎作用对LIRI起保护作用。     

中介素1-53对急性肺损伤大鼠SP-A及IL-18的影响

目的探讨脂多糖致急性肺损伤大鼠肺泡灌洗液（BALF）中表面蛋A（pulmonary surfactant associated protein A,SP-A）浓度及肺组织单核巨噬细胞中白介素18（interleukin 18,IL-18）的表达水平及中介素1-53（intermedin 1-53．IMD1-53）的影响。方法 将36只雄性Vistar大鼠随机分为正常组（A组）、急性肺损伤组（B组）、中介素1-53干预组（C组）,于2h,4h分别测定血气分析,后处死大鼠,测定肺组织湿／干比（W／D）、ELISA法检测BALF中SP-A的浓度、免疫组化法检测肺单核巨噬细胞内IL-18表达及各时间点肺组织病理变化。结果 与A组比较,B组动脉血PO2和BALF中SP-A浓度降低显著（P〈0．05）,湿干比及单核巨噬细胞中IL-18表达增加（P〈0．05）,肺组织充血水肿明显。与C组相比,上述改变得以逆转,肺损伤程度明显减轻（P〈0．05）。结论中介素1-53可通过抑制SP-A的减少和IL-18的生成在急性肺损伤早期起到一定的保护作用。     

慢性心力衰竭患者血浆中介素与一氧化氮相关性研究

目的:测定慢性心力衰竭(CHF)患者血浆中介素(Intermedin,IMD)和一氧化氮(NO)含量的变化,探讨其在该疾病过程中的作用。方法:测定54例CHF患者和16例健康体检者血浆IMD(放射免疫方法)和NO(硝酸还原酶法)的含量,CHF组按美国纽约心脏协会(NYHA)标准分为心功能Ⅰ或Ⅱ级、Ⅲ级和Ⅳ级3个组进行比较分析。结果:CHF组血浆IMD水平较对照组低33.4%,Ⅰ或Ⅱ级血浆IMD水平降低18.8%,Ⅲ级血浆IMD水平降低55.6%,Ⅳ级血浆IMD水平降低70.0%(P均<0.01);CHF组血浆NO水平均明显高于对照组(P<0.01),并逐级增加(P<0.05);IMD与NO呈正相关关系(r=0.41,P<0.001)。结论:CHF患者血浆IMD浓度降低和NO生成增加与CHF的严重程度相关,血浆IMD减少可能与CHF的进一步恶化有重要的关系。