SIPI5047的合成及非阿片类中枢镇痛活性研究

为研究芳烷酮哌嗪类新化合物SIPI5047的非阿片类中枢镇痛活性，以哌嗪为起始原料经5步反应合成SIPI5047，通过多种动物模型研究SIPI5047的体内镇痛活性、作用机制、作用类型及药物成瘾性。研究表明：SIPI5047具有明显镇痛活性，其镇痛强度与吗啡相当，远强于目前临床广泛应用的镇痛药对乙酰氨基酚。SIPI5047不具有解热和抗炎作用，但有明显的中枢抑制作用。SIPI5047与μ阿片受体无明显亲和力，对NMDA受体多胺位点具有较强的抑制作用。SIPI5047多次用药不产生身体与精神依赖作用。SIPI5047是一种作用于中枢的新型非阿片类镇痛剂，具有作为非成瘾性镇痛新药深入研究开发的价值。     

(1R,2R) -SIPI5358和SIPI5358对未分化PC12细胞延迟整流钾电流的抑制作用

利用全细胞膜片钳技术研究新化合物(1R,2R)-SIPI5358和SIPI5358对未分化PC12细胞延迟整流钾电流(Ik)的影响.结果表明,(1R,2R)-SIPI5358和SIPI5358可抑制未分化PC12细胞的Ik,且抑制作用具有浓度和电压依赖性,IC50分别为(0.64±0.17)和(12.05±3.31)μmol/L.l μmol/L的(1R,2R)-SIPI5358可使未分化PC12细胞的Ⅰk稳态激活曲线和失活曲线向超极化方向移动4和20 mV.20 μmol/L的SIP15358可使未分化PC12细胞的Ik稳态激活曲线向去极化方向移动7mV;使失活曲线向超极化方向移动21 mV.(1R,2R)-SIPI5358和SIP15358对Ⅰx的影响可能与其神经毒性有关.     

免疫抑制剂SIPI-96-1014的分离和鉴别

在应用酵母突变体模型筛选免疫抑制过程中，筛选出一阳性菌株ＳＩＰＩ－９６－１０１４。经过发酵提取，分离和纯化，从其菌丝体中分离出一个活性化合物ＳＩＰＩ－９６－１０１４。通过对其理化性质等光谱数据的分析，确定其结构与化合物邻羟基乙酰苯胺一致。生物学活性研究表明，其对酵母野生株和突变株具有一定的抑制活性，详细的免疫抑制活性有待于进一步研究。     

天蓝淡红链霉菌SIPI1482菌株graORF1同源基因的克隆

将含有ａｃｔⅢ基因的质粒ｐＩＪ２３４６及其带有ｇｒａＯＲＦ１～４质粒ｐＩＪ５２０５～５２０８作探针与天蓝淡红链霉菌ＳＩＰＩ１４８２菌种的染色体ＤＮＡ杂交。ＳｏｕｔｈｅｒｎＢｌｏｔｔｉｎｇ显示ｐＩＪ２３４６能与２．１ｋｂ的ＢａｍＨⅠ片段杂交；ｇｒａＯＲＦ１能与约６．０ｋｂ和约１０ｋｂＢａｍＨⅠ以及约２０ｋｂＢｃｌⅠ片段杂交。除２．１ｋｂＢａｍＨⅠ片段外，其余的同源片段克隆到质粒ｐＵＣ１８形成几个克隆子，并经ＳｏｕｔｈｅｒｎＢｌｏｔｔｉｎｇ确认这些同源片段的存在。含有约１０ｋｂ同源ＤＮＡ片段的ｐＹＧ２５，当转化加利利链霉茵３１６１７时，发现能大大地促进该菌株色素的分泌，表明约１０ｋｂＢａｍＨⅠ同源片段含有某种调节基因。当将质粒ｐＹＧ１１的约６ｋｂＢａｍＨⅠ同源片段克隆到ｐＩＪ６８０构成杂合质粒ｐＹＧ２６并导入变青链霉菌ＴＫ６４，发现同源基因的导入能引起变青链霉菌ＴＫ６４表型的显著变化，表明约６ｋｂ同源基因编码了某些与分化有关的基因。     

柔红霉素产生菌阻断突变株的筛选和鉴别

经NTG和紫外光诱变,从天蓝淡红链霉菌正定变种SIPI 1482中获得了阻断突变株N-18和U-25,通过TLC和HPLC分析,证明这两突变株的主要产物均为ε—紫红霉酮,这表明它们都在生物合成途径的中间步骤被阻断。     

普卡霉素产生菌SIPI91－81的分类与鉴定

从上海郊区土壤中分离到一株链霉菌，编号ＳＩＰＩ９１－８１，其代谢产物具有抗肿瘤活性。经鉴别该活性物质与普卡霉素为同一物质。该菌株在形态培养特征和生理生化特征上与已知的暗黑橄榄链霉菌相似，但又有一定的差别，故定名为暗黑橄榄链霉菌上海变种（ＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓａｔｒｏｏｌｉｖａｃｅｕｓｓｈａｎｇｈａｉｅｎｓｉｓＳＩＰＩ９１－８１）。     

In vitro inhibition and induction of human cytochrome P450 enzymes by SIPI5357, a potential antidepressant

This study investigated the in vitro drug–drug interaction potential of SIPI5357, an arylalkanol‐piperazine derivative used in the treatment of depression. Drug–drug interaction occurs via inhibition or induction of enzymes involved in their metabolism. In human liver microsomes, SIPI5357 showed the strongest inhibition of CYP2D6, followed by CYP3A4 (testosterone) and CYP2C8. Inhibition was observed in a concentration‐dependent manner, with IC₅₀ values of 18.45 µM, 36.63 µM (CYP3A4/testosterone), 89.23 µM, respectively. SIPI5357 was predicted not to cause significant metabolic drug–drug interaction via inhibition of CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 or CYP3A4 (midazolam) because the IC₅₀ values for these enzymes were both >100 µM (200 times maximum plasma concentration [C_max]). SIPI5357 showed a mixed model inhibition of CYP2D6 (K_i = 11.12 µM). The value of [I]/K_i for CYP2D6 inhibition by SIPI5357 is below the FDA cut‐off value of 0.1; it is therefore reasonable to assume that SIPI5357 will not cause significant CYP2D6 inhibition. However, positive controls (50 µM omeprazole and 25 µM rifampin) caused the anticipated CYP induction, but the highest concentration of SIPI5357 (5 µM; 10 times plasma C_max) had a minimal effect on CYP1A2 and CYP3A4 mRNA levels in freshly isolated human hepatocytes, suggesting that SIPI5357 is not an inducer of these enzymes. However, significant induction of CYP2B6 was observed at 0.5 µM and 5 µM. In conclusion, SIPI5357 might cause drug–drug interaction via induction of CYP2B6. The in vivo drug–drug interaction potential deserves further investigation. Copyright © 2015 John Wiley & Sons, Ltd.     

Accounting for Selection Bias in Studies of Acute Cardiac Events

Background

In cardiovascular research, pre-hospital mortality represents an important potential source of selection bias. Inverse probability of censoring weights are a method to account for this source of bias. The objective of this article is to examine and correct for the influence of selection bias due to pre-hospital mortality on the relationship between cardiovascular risk factors and all-cause mortality after an acute cardiac event.

质粒PIJ702转化天蓝淡红链霉菌SIPI1482菌种的条件研究

天蓝淡红链霉菌ＳＩＰＩ１４８２是一株蒽环类抗生素柔红霉素的产生菌，在建立该菌种基因工程研究所需的载体宿主系统的研究中，发现从变青链霉菌分离的质粒ＰＩＪ７０２不能直接转化ＳＩＰＩ１４８２菌种，经排除ＳＩＰＩ１４８２菌种自身内含质粒，试验了热休克衰减ＤＮＡ酶活性，不同时间培养的菌丝体制备的原生质体，ＰＥＧ１０００的浓度以及硫链丝菌素选择时间等因素对ＰＩＪ７０２转化ＳＩＰＩ１４８２菌种的影响，证实上述绪     

SIPI-96-886菌株活性代谢产物的研究

利用酵母筛选系统筛选免疫抑制剂得到了阳性菌株SIPI 96 886。从菌株SIPI 96 886代谢产物中分离出化合物SIPI 886 C2 ,并对这个化合物进行了结构分析 ,通过光谱分析鉴定了其结构。生物活性研究表明化合物SIPI 886 C2有免疫抑制活性和一定的抗真菌活性 ,还有抗肿瘤活性。