萘普生治疗活动性肺结核低热及并发症的临床研究

目的探讨萘普生对活动性肺结核患者发热及并发症的疗效评价。方法采用双盲随机方法选出80例符合活动性肺结核标准的病例分治疗组与对照组,分别用萘普生为治疗组药物、VitB1为对照组药物给予治疗,疗程为30日。每日测试体温,密切观察服用抗结核药物(PZA)后出现的并发症进行治疗前后比较。结果服用萘普生组30日内为100%,而对照组30日内为87.5%,两组对比有非常显著性差异(P<0.01);痛风症状的出现情况,治疗组为零。对照组出现4例为10%两组对比P<0.05,有显著性差异。结论萘普生作为一种活动性肺结核发热及服用PZA药物引起的痛风症状有明显的治疗、预防作用。在活动性肺结核患有发热症状及应用抗结核药PZA出现的痛风之并发症时,应用萘普生对症治疗是安全有效的方法之一。     

结核分枝杆菌对吡嗪酰胺耐药的相关基因及耐药机制研究进展

吡嗪酰胺是结核病最重要的一线治疗药物之一,但结核分枝杆菌对其耐药性在逐年增长,目前对于结核分枝杆菌吡嗪酰胺的耐药基因的分子机制尚无定论。作者对结核分枝杆菌吡嗪酰胺的相关耐药基因pncA、rpsA、panD、fadD2及FAS-I的研究进展进行综述。     

复合三联抗结核药聚乳酸-羟基乙酸缓释微球的制备及体外释药特性

目的 :制备复合异烟肼(H)、利福平(R)、吡嗪酰胺(Z)的聚乳酸-羟基乙酸(HRZ/PLGA)缓释微球,观察其理化性质和体外缓释特性。方法:以PLGA(450mg)为载体,避光条件下称取H(40mg)、R(60mg)、Z(125mg),采用复乳-溶剂挥发法制备HRZ/PLGA缓释微球,应用扫描电镜观察微球的形态特征;应用高效液相色谱法(HPLC)测定其载药量、包封率;采用溶出法、HPLC于3h、6h、12h、1d、2d、3d、6d、9d、12d、15d、20d、25d、30d、40d、50d测定H、R、Z三种药物的浓度,观察其是否均大于10倍最低抑菌浓度(MIC),计算其日均释药率、累计释药率。结果:HRZ/PLGA微球在电镜下观察呈圆球形,平均粒径为10.3±4.7μm;H、R、Z三种药物的载药量分别为(18.02±0.36)%、(22.46±0.24)%、(21.68±0.37)%,包封率分别为(54.79±1.13)%、(72.35±0.39)%、(67.21±0.68)%;体外缓释试验显示微球缓释前12d左右,三种药物的累计缓释度均超过了50%,日均释药率分别为5.05%、4.89%、6.86%;第12天后三药的缓释基本趋于稳定,日均释药率分别为0.17%、0.26%、0.16%;三种药物缓释到50d时均大于10倍MIC。结论:HRZ/PLGA微球具有优良的载药及药物缓释效果,是一种理想的复合抗结核药物缓释系统。     

抗结核药缓释涂层在兔脊柱结核模型体内的抗结核性能及组织相容性观察

目的:观察抗结核药异烟肼(H)、利福平(R)、吡嗪酰胺(Z)缓释涂层在兔脊柱结核模型体内的抗结核性能及组织相容性。方法:选取健康新西兰兔构建L4/5脊柱结核模型,将建模成功的60只模型兔随机分为A、B、C三组,每组20只,其中A组(实验组)病灶清除术后植入包裹HRZ缓释涂层的自体髂骨;B组(对照组)病灶清除术后植入包裹空白涂层的自体髂骨;C组(空白对照组)病灶清除术后单纯植入自体髂骨。术后观察实验兔一般状况及伤口情况;造模前1d、病灶清除术前及术后1d、3d、7d、14d、28d、56d、84d、112d进行血沉(ESR)、C反应蛋白(CRP)检测;术前以及术后14d、28d、56d进行肝肾功能检测;术后28d时A组随机处死5只兔,取心脏、肝脏、脊髓、脾脏及肾脏组织制作病理切片观察;术后56d行脊柱X线片检查后,每组随机处死5只兔在植骨部位局部取材进行骨-材料界面组织病理学观察。结果:术后B组1只兔切口感染,C组1只兔死亡、1只兔截瘫,其余兔术后一般状况良好。三组造模前和手术前的ESR和CRP均无统计学差异(P0.05);三组手术前的ESR和CRP均较造模前显著性升高(P0.01)。三组术后1d时ESR和CRP均较术前显著性升高,3d时CRP达到峰值,7d时ESR达到高峰,此后逐渐下降;A组至术后56d时CRP降至造模前水平,84d时ESR降至造模前水平;B、C组至112d时CRP和ESR均仍显著性高于造模前水平(P0.05)。A组术后7d、56d、84d及112d的ESR和CRP均低于同时间点B、C组(P0.05),B组与C组同时间点无显著性差异(P0.05)。三组间术前和术后14d、28d、56d的肝、肾功能指标比较均无统计学差异(P0.05);三组术后14d、28d、56d的肝、肾功能指标与术前比较均无统计学差异(P0.05)。术后28d时A组心脏、肝脏、脾脏、脊髓及肾脏组织未见器质性改变及组织损伤征象。术后56d时A组植骨融合情况优于B组及C组(P0.05),骨-材料界面组织病理切片骨小梁面积显著性高于B组及C组(P0.01)。结论:HRZ缓释涂层在兔体内具有优良的抗结核性能和组织相容性。     

主要抗结核药物肝脏毒性的动物实验研究

目的探讨肝脏脂质过氧化反应和肝药酶活性改变与抗结核药物肝毒性的关系.方法健康成年SD大鼠56只,随机分为7组：INH（isoniazid,H）组、RFP（rifampicin,R）组、PZA（pyrazinamide,Z）组、HR组、RZ组、HRZ组和生理盐水对照组.分别灌药10 d后处死大鼠,取肝脏切片,电子显微镜下观察肝脏病理变化,制备肝匀浆测定MDA（Maleic Dialdehyde）、SOD（Superoxide Dismutase）、GSH（reduced glutathione）和P450含量.结果各实验组MDA和P450均有不同程度升高,SOD和GSH有不同程度降低,肝脏病理变化与脂质过氧化反应、肝药酶有相关性.结论异烟肼、利福平、吡嗪酰胺均可引起大鼠的脂质过氧化指标的改变及肝脏细胞的病理损害,多种药物联用比单用改变明显;抗结核药物肝脏毒性与脂质过氧化反应程度关系密切,吡嗪酰胺组比其他单用药组肝脏毒性大.利福平有明显肝药酶诱导活性.     

脊柱结核病灶中抗痨药物浓度的测定

目的研究脊柱结核病椎各部位抗结核药物的分布特点,为脊柱结核化疗方案与手术治疗方法的改进提供理论依据。方法24例应用2SHRZ/2.5H2R2Z2(4.5个月)方案化疗结合手术治疗的脊柱结核患者,按有无病椎骨硬化分为硬化组和非硬化组。化疗第4周手术,依据手术取材时间分为术晨服药后120~130、180~190min两个时相点,取硬化组的病椎硬化壁、硬化壁外“亚正常骨”、硬化壁内结核病变组织和非硬化组的病椎结核病变组织、病变组织外“亚正常骨”以及两组患者的血浆、髂骨,采用高效液相色谱法测定上述样本的药物浓度。结果(1)吡嗪酰胺(PZA)和异烟肼(INH)各时相血药浓度与文献报道健康人单次服药的药时数据相近,利福平(RFP)则低25%,各药血药浓度高于髂骨及病椎组织中的药物浓度。(2)两组中“亚正常骨”与髂骨内的INH和RFP均达到了各自的杀菌浓度水平,PZA超过其细胞内酸性条件下MIC的5倍。三种药物各自在“亚正常骨”与自身对照的髂骨之间浓度相近。(3)硬化组中硬化壁的药物浓度仅为各药的最小抑菌浓度水平(MICs),远低于壁外围“亚正常骨”,壁内的结核病变组织中未检出上述三种药。(4)非硬化组结核坏死、干酪组织中RFP及PZA的浓度相当于各自的MICs,远低于其他组分,而INH却达到细胞内杀菌浓度。结论INH、RFP和PZA在脊柱结     

抗结核固定剂量复合制剂的抗结核活性研究

目的对不同配方的抗结核固定剂量复合制剂的体内外抗结核活性进行研究并对其抗结核作用进行评估。方法体外活性用2倍稀释法检测最低抑菌浓度(MIC),体内活性以半数动物存活时间为指标观察药物对实验性结核病的疗效。结果2药或3药复合中的各药物对结核分枝杆菌H₃₇Rv、牛型结核杆菌(Ravenal)和草分枝结核杆菌(M.phlei)的MIC绝大多数都低于药物单独应用时的MIC;体内抗结核作用显示,2药复合和3药复合及其复合制剂对实验性结核病均表现出显著的治疗作用,并明显优于各配方中相应药物单独应用时的作用。结论2药复合和3药复合及其制剂在体内外均具有显著抗结核作用,且不同厂家的同一产品的抗结核作用未见显著差异。     

抗结核固定剂量复合制剂的抗结核活性研究

目的对不同配方的抗结核固定剂量复合制剂的体内外抗结核活性进行研究并对其抗结核作用进行评估。方法体外活性用2倍稀释法检测最低抑菌浓度（MIC），体内活性以半数动物存活时间为指标观察药物对实验性结核病的疗效。结果2药或3药复合中的各药物对结核分枝杆菌王H378，Rv、牛型结核杆菌（Ravenal）和草分枝结核杆菌（M．phlei）的MIC绝大多数都低于药物单独应用时的MIC；体内抗结核作用显示，2药复合和3药复合及其复合制剂对实验性结核病均表现出显著的治疗作用，并明显优于各配方中相应药物单独应用时的作用。结论2药复合和3药复合及其制剂在体内外均具有显著抗结核作用，且不同厂家的同一产品的抗结核作用未见显著差异。     

Geography and genealogy of the human host harbouring a distinctive drug-resistant strain of tuberculosis

For a strain of Mycobacterium tuberculosis mono-resistant to pyrazinamide (PZA), we report the geographic distribution within Quebec of the 77 cases diagnosed during 1990-2000. Known as the Quebec mutation (or the pncA deletion), the strain is rare in urban areas and showed an unexpected concentration in Mauricie, one of the 16 health districts of the province, with a cluster of 10 cases situated in a rural area of 35-km radius. The cases occurred among people >50 (98%), of French Canadian origins (90%), and are understood to have arisen by reactivation. The rarity in Montreal and smaller cities is explained by the youthfulness of massive postwar migrations. To reach back into the history of settlement, we examined genealogies: 92,429 ancestral marriages for 32 of the 77 PZA-resistant isolates and 226,535 for a set of 85 controls with isolates of more diverse mycobacterial strains. Genealogical analysis showed no salient common ancestor for the cases, and kinship among them was no greater than observed in control samples from the same regions. But it identified an unsuspected geographical region as the site of ancestral concentrations prior to 1840, for both resistant strains and controls. The following scenario is proposed for the resistant strain: endemic in a specific geographical region by 1800, it dispersed with families moving into regions opened to settlement in the 1840s and 1850s, among them Mauricie, where dispersion was intensified by seasonal mobility of labour in logging, milling and marketing timber. In high-incidence areas, it is difficult to distinguish cases of reactivation from recent infections, but the low-incidence context allows us to observe a 200-year trajectory of a distinctive drug-resistant strain of M. tuberculosis.     

Incorporation of antibiotics in liposomes designed for tuberculosis therapy by inhalation

Liposomal encapsulation of tuberculostatic drugs can potentially increase their therapeutic index. The incorporation of isoniazid, pyrazinamide, rifampicin, ethionamide, and streptomycin in extruded distearoylphosphatidylcholine/cholesterol liposomes designed for administration through inhalation was evaluated. Ethionamide and rifampicin were incorporated during lipid film formation, whereas solutions of the remaining drugs were used to hydrate preformed lipid bilayers. Final drug to lipid ratios around 0.3 were achieved for isoniazid and pyrazinamide, and mean vesicle diameters varied from 286 to 329 nm. No expressive drug leakage or mean vesicle diameter changes occurred during 3 weeks. No significant incorporation was achieved for streptomycin, ethionamide, and rifampicin.