新的高强度高选择性阿片μ受体激动剂[11C]-羟甲芬太尼的合成

羟甲芬太尼(I)是一个新的高强度高选择性阿片μ受体激动剂。本文用cis-A-N-[1-(2-羟基-2-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-苯胺(II)或cis-N-[1-(苯甲酰甲基)-3-甲基-4-哌啶基]-苯胺(III)作为前体合成了[¹¹C]-羟甲芬太尼,以便用正电子发射断层扫描(PET)来观察μ受体。通过水解cis-A-羟甲芬太尼(I)和cis-N-[1-(苯甲酰甲基)-3-甲基-4-哌啶]-N-苯基丙酰胺(cis-IV)的4-N-丙酰基分别获得II和III。溴乙烷的格氏试剂与回旋加速器产生的[¹¹C]-二氧化碳反应后继而直接加入邻苯二甲酸二酰氯和2,6-二叔丁基吡啶生成同位素标记中间体[¹¹C]-丙酰氯。[¹¹C]-丙酰氯与OH-前体(II)反应后再经HPLC分离纯化直接得[¹¹C]-羟甲芬太尼;[¹¹C]-丙酰氯与酮-前体(III)反应后,再用硼氢化钠甲醇溶液处理,然后进行HPLC分离纯化得[¹¹C]-羟甲芬太尼。两种方法均可获得ll.1～14.8GBq/μmol的特异性放射化学纯[¹¹C]-羟甲芬太尼。总共耗时为40～50min(EOB)。     

HPLC和1HNMR分析确定cis-A-和cis-B-羟甲芬太尼的组成和构型

羟甲芬太尼(1)是一个强效的镇痛剂和高亲和、高选择性的阿片μ受体激动剂。通过HPLC和¹HNMR分析,cis-A-l被确定为由等量的cis-(+)-(3R,4S,2'S)-l和:cis-(—)-(3S,4R,2'R)-1组成的外消旋体,cis-B-l被确定为由等量的cis-(—)-(3R,4S,2'R)-1和cis-(+)-(3S/,4R,2'S)-1组成的外消旋体。     

Characterization and distribution of [3H]ohmefentanyl binding sites in the human brain

Binding properties and localization of [3H]ohmefentanyl, a new ligand for mu opioid receptors, were investigated on normal human brain sections. Binding assays performed at the level of the basal ganglia revealed: (1) a steady-state binding reached after 60 min incubation at room temperature, (2) the presence, in saturation experiments, of an apparent single class of binding sites with a Kd = 1.68 +/- 0.45 nM and a Bmax = 162 +/- 9 fmol/mg protein, (3) an order of potency to inhibit [3H]ohmefentanyl binding as follows: ohmefentanyl greater than [D-Ala2, MePhe4, Gly-ol5] enkephalin (DAGO) greater than ethylketocyclazocine (EKC) much greater than Tyr-D-Ser(OtBu)-Gly-Phe-Leu-Thr(OtBu) (BUBU) and U-50,488H. Quantitative autoradiography showed an heterogeneous distribution of [3H]ohmefentanyl binding sites with the highest densities in amygdala, medical geniculate body, thalamus, and caudate nucleus. Binding characteristics and anatomical distribution also show that [3H]ohmefentanyl may bind to a small proportion of additional sites called "DAGO-inaccessible [3H]ohmefentanyl specific binding sites." [3H]Ohmefentanyl binding to these sites can be partly inhibited by sigma ligands such as 1,3-di-o-tolylguanidine (DTG) and haloperidol. However, unlabeled DAGO inhibited more than 80% of [3H]ohmefentanyl specific binding in most of the human brain regions studied, suggesting that the major population of sites labeled by [3H]ohmefentanyl represented mu opioid receptors.     

新的高强度高选择性阿片μ受体激动剂［~11C］－羟甲芬太尼的合成

羟甲芬太尼（Ｉ）是一个新的高强度高选择性阿片μ受体激动剂。本文用ｃｉｓ－Ａ－Ｎ－［１－（２－羟基－２－苯乙基）－３－甲基－４－哌啶基］－苯胺（ＩＩ）或ｃｉｓ－Ｎ－［１－（苯甲酰甲基）－３－甲基－４－哌啶基］－苯胺（ＩＩＩ）作为前体合成了［１１Ｃ］－羟甲芬太尼，以便用正电子发射断层扫描（ＰＥＴ）来观察μ受体。通过水解ｃｉｓ－Ａ－羟甲芬太尼（Ｉ）和ｃｉｓ－Ｎ－［１－（苯甲酰甲基）－３－甲基－４－哌啶］－Ｎ－苯基丙酰胺（ｃｉｓ－ＩＶ）的４－Ｎ－丙酰基分别获得ＩＩ和ＩＩＩ。溴乙烷的格氏试剂与回旋加速器产生的［１１Ｃ］－二氧化碳反应后继而直接加入邻苯二甲酸二酰氯和２，６－二叔丁基吡啶生成同位素标记中间体［１１Ｃ］－丙酰氯。［１１Ｃ］－丙酰氯与ＯＨ－前体（ＩＩ）反应后再经ＨＰＬＣ分离纯化直接得［１１Ｃ］－羟甲芬太尼；［１１Ｃ］－丙酰氯与酮－前体（ＩＩＩ）反应后，再用硼氢化钠甲醇溶液处理，然后进行ＨＰＬＣ分离纯化得［１１Ｃ］－羟甲芬太尼。两种方法均可获得ｌｌ．１～１４．８ＧＢｑ／μｍｏｌ的特异性放射化学纯［１１Ｃ］－羟甲芬太尼。总共耗时为４０～５０ｍｉｎ（ＥＯＢ）。     

羟甲芬太尼立体异构体的晶体结构

对强效镇痛剂羟甲芬太尼的两个光学异构体体cis-(3R,4S,2′R)-羟甲芬太尼(I)和trans-(3R,4R,2′S)-羟甲芬太尼(Ⅱ)进行了X-射线衍射晶体结构分析。两个异构体均有一个sp³N(l)原子和一个sp²N(7)原子。哌啶环呈椅式构象,顺式异构体I的3-甲基处于直立键,4-N-苯基丙酰胺基处于平伏键;反式异构体II的3-甲基与4-N-苯基丙酰胺基均处于平伏键。在I分子中,C(4)原子与4-丙酰胺基组成的平面与N-苯环平面近似相互垂直,而在II中,两平面的二面角近似为100℃。两异构体分子中均存在分子内氢键O(1)一H…N(1),反式异构体II还存在分子间氢键O(1)一H(A)…O(2)(B)。     

羟甲芬太尼对慢性缺氧大鼠呼吸的影响

目的 探讨μ阿片受体激动剂对慢性缺氧模型呼吸功能的影响。方法 正常大鼠侧脑室注射羟甲芬太尼（Ｏｈｍｅｆｅｎｔａｎｙｌ，ＯＭＦ）后，观察记录呼吸频率（ＲＲ）；侧脑室微量注射阿片受体拮抗剂纳洛酮（ＮＬＸ）、ＯＭＦ，测定ＲＲ、潮气量（ＶＴ）及血气指标，并对每分通气量（ＭＶ）与ＰａＣＯ２作线性回归分析。结果 正常大鼠侧脑室注射ＯＭＦ后，ＲＲ显著下降（Ｐ＜０．０５）。慢性缺氧模型侧脑室注射ＯＭＦ后显著降低ＲＲ、ＶＴ以及中枢对ＣＯ２的敏感性（Ｐ＜０．０１）。电性缺氧模型侧脑室注射ＮＬＸ后，ＲＲ显著增高（Ｐ＜０．０５），并可增强中枢对ＣＯ２的敏感性。结论 μ阿片受体激动剂通过与中枢阿片受体结合降低ＲＲ、ＶＴ等呼吸指标以及中枢对ＣＯ２的敏感性，从而显著影响慢性缺氧模型的呼吸功能。     

二氢埃托啡,羟甲芬太尼和依托尼秦对小鼠免疫功能的影响

二氢埃托啡,羟甲芬太尼和依托尼秦等高效麻醉镇痛剂慢性给药能降低小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能,使小鼠淋巴细胞转化和抗体形成能力下降,抑制白介素1和白介素2的产生,但这些抑制作用均较等剂量的吗啡为弱。     

CCK－8可对抗μ－阿片受体介导的对大鼠背根节神经元钙通道的抑制效应

ＣＣＫ－８在脊髓水平可对抗μ－阿片受体介导的抗伤害性作用，但其作用位，点及机制尚不清楚。本实验以急性分离的大鼠背根节（ＤＲＧ）神经元为标本，用全细胞膜片钳（ｗｈｏｌｅ－ｃｅｌｌｐａｔｃｈ－ｃｌａｍｐ）方法记录钙通道电流，观察分析特异性μ－受体激动剂羟甲芬太尼（ＯＭＦ）对电压依赖性钙通道电流的作用，以及在同一细胞上ＣＣＫ－８对此作用的影响。结果显示ＯＭＦ可明显抑制钙通道电流，其抑制作用可被μ－受体拮抗剂纳络酮或ＣＣＫ－８所翻转，而ＣＣＫ－８的作用又可被ＣＣＫ－Ｂ受体拮抗剂Ｌ３６５，２６０所对抗。结果提示：ＣＣＫ－８可在同一细胞上经ＣＣＫ－Ｂ受体对抗阿片效应。ＣＣＫ－８本身对钙通道电流并无增强效应，相反它可引起抑制作用。关于ＣＣＫ－８如何对抗μ－受体介导的机制有待进一步研究。     

麻醉剂量羟甲芬太尼对大鼠血浆皮质酮、皮质醇和抗利尿激素含量的影响

麻醉剂量羟甲芬太尼对大鼠血浆皮质酮、皮质醇和抗利尿激素含量的影响金昔陆金文桥周德和李桂芬池志强（中国科学院上海药物研究所，上海２０００３１）羟甲芬太尼（ｏｈｍｅｆｅｎｔａｎｙｌ，ＯＭＦ）是我室研制的芬太尼（ｆｅｎｔａｎｙｌ，ＦＥＮ）衍生物，从受体水...     

高效镇痛剂羟甲芬太尼药效构象的系统分析

本文用合理简化的系统搜索方法研究了柔性化合物羟甲芬太尼的构象性质，使用分子力学ＭＭＰ２程序，以（３Ｒ，４Ｓ，２０Ｒ）－羟甲芬太尼的Ｘ－射线晶体参数作为起始结构，通过能量优化得到该化合物的六个最低能量构象；在此基础上进一步研究了活性最高异构体（３Ｒ，４Ｓ，２０Ｓ）－羟甲芬太尼的低能构象。对比二者的低能构象推测出羟甲芬太尼两个可能的活性构象，（３Ｒ，４Ｓ，２０Ｒ）－羟甲芬太尼晶体中呈现的构象可能并不是该化合物的活性构象。依据所推测的活性构象和药效基团，可进一步设计新化合物分子，以提高药物的药效强度和选择性，