抗真菌药物靶标及其抑制剂的研究进展

目的综述抗真菌药物靶标及其抑制剂的研究进展。方法本文结合自身研究工作,分析近5年文献,总结抗真菌药物靶标及其抑制剂的最新进展。结果β-1,3-葡聚糖合成酶、羊毛甾醇14α-去甲基化酶、N-肉豆蔻酰基转移酶和分泌型天冬氨酸蛋白酶是目前研究最为集中的抗真菌药靶,其抑制剂显示了良好的新药开发前景。结论优化现有药物化学结构和发现全新作用机制的先导化合物,对研发新一代抗真菌药物具有重要意义。     

N-肉豆蔻酰基转移酶家族的进化踪迹分析研究

为了阐明抗真菌药物作用新靶点——n-肉豆蔻酰基转移酶(NMT)活性位点中的关键功能残基分布，指导设计特异性抑制剂,开展了NMT家族的蛋白多元序列联配研究，并构建了蛋白系统进化树。在此基础上，采用进化踪迹分析技术识别得到了NMT活性位点中肉豆蔻酰CoA结合位点、催化反应中心和抑制剂结合位点的重要功能残基。通过对白色念珠菌NMT活性位点中药物结合位点的研究发现，Trp126，Asn175和Thr211是NMT家族的高度保守残基，而且不与已有的抑制剂发生直接的相互作用，因此将是发现新型NMT抑制剂的重要药物结合位点。亚家族特异性残基Pro338，Leu350，Ile352和Ala353可作为已有抑制剂结构优化的重要位点，据此设计的新化合物将有望进一步提高对真菌NMT的选择性。进化踪迹分析结果为进一步阐明NMT结构-功能关系和新型NMT抑制剂类抗真菌药物的设计提供重要信息。