治疗基因1型慢性丙型肝炎的复方制剂——HARVONITM

摘要 HarvoniTM是2种抗丙型肝炎病毒（HCV）药固定剂量的复方制剂,由HCVNS5B 聚合酶抑制药索非布韦（sofosbuvir）400 mg 和HCV蛋白酶NS5A抑制药ledipasvir（暂译名：雷迪帕韦）90 mg组合而成。是美国食品药品管理局（FDA）批准的第一个用于治疗基因1型丙型肝炎的全口服复方制剂,无需联用注射干扰素,可单药使用,也可与其他抗HCV口服药物,如利巴韦林联合使用。该文对HarvoniTM非临床药理毒理学、临床药理毒理学、临床研究、适应证、剂量与用法、用药注意事项、不良反应及知识产权状态和国内外研究进展等进行介绍。     

UPLC-MS/MS法检测雷迪帕韦原料药中潜在基因毒性杂质残留量

摘 要 目的：建立超高效液相色谱-质谱联用法（UPLC-MS/MS）检测雷迪帕韦原料药中潜在基因毒性杂质1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺（EDC）的残留量。方法: 色谱条件：采用Agilent ZORBAX SB-C18色谱柱（75 mm×4.6 mm,3.5 μm）,流动相为甲醇-0.1%甲酸溶液（50∶50）,流速为0.3 ml·min^-1,柱温为30 ℃,进样量为5 μl。质谱条件：采用电喷雾离子源（ESI）,多级反应监测（MRM）,正离子扫描模式,离子喷雾电压为2 500 V,离子源温度为500 ℃,雾化气为379.0 kPa,辅助气为275.6 kPa,气帘气为137.8 kPa,碰撞气为41.3 kPa,离子碰撞能为15 V,扫描时间为100 ms,用于定量分析的MRM离子对为m/z→156.2/86.1。结果: EDC的线性范围为0.03~2.25 μg·mL^-1（r=0.999 0）;检测限为0.03 ng,定量限为0.08 ng;平均回收率为98.3%（RSD=5.7%,n=9）。结论:本方法操作简便、快捷、结果准确,可用于雷迪帕韦原料药中潜在基因毒性杂质EDC的质量控制。     

索非布韦联合雷迪帕韦治疗慢性丙型肝炎患者疗效研究*

目的 探讨应用索非布韦(SOF)联合雷迪帕韦(LDV)治疗慢性丙型肝炎(CHC)患者的疗效。方法 2017年8月～2020年8月我院诊治的CHC患者116例,给予SOF联合LDV治疗3个月。计算肝纤维化四指数(FIB-4),采用RT-PCR法检测HCV RNA,采用单因素和多因素Logistic回归分析影响CHC患者获得持续病毒学应答(SVR)的影响因素,应用受试者工作曲线(ROC)分析指标的预测效能。结果 在治疗结束后随访6个月,116例CHC患者血清ALT、AST和外周血PLT计数分别为(32.4±6.8)U/L、(36.5±9.2)U/L和(224.6±31.9)×10⁹/L,显著低于治疗结束时【分别为(56.6±11.7)U/L、(64.7±11.8)U/L和(262.3±41.7)×10⁹/L,P＜0.05】或治疗前【分别为(204.3±41.6)U/L、(131.2±26.5)U/L和(313.7±53.6)×10⁹/L,P＜0.05】;FIB-4和HCV RNA水平分别为(0.9±0.1)和(1.1±1.2)lgU/mL,显著低于治疗结束时【分别为(1.2±0.2)和(1.9±1.1)lgU/mL,P＜0.05】或治疗前【分别为(1.4±0.2)和(6.4±1.3)lgU/mL,P＜0.05】;本组CHC患者获得快速病毒学应答率(RVR)为75.0%,治疗结束时病毒学应答率(ETVR)为89.7%,SVR为82.0%;多因素Logistic回归分析显示,FIB-4和血清HCV RNA是影响CHC患者获得SVR的独立影响因素(P＜0.05);联合治疗前FIB-4＜1.65和血清HCV RNA载量为(6.6±0.8)lgU/mL为截断点,其预测CHC患者在治疗后获得SVR的AUC为0.875,敏感性为83.2%,特异性为90.5%。结论 SOF联合LDV治疗CHC患者可获得很好的治疗效果,FIB-4水平低和血清HCV RNA载量低的患者可能获得更好的抗病毒效果。     

雷迪帕韦-索非布韦治疗丙型肝炎病毒/人类免疫缺陷病毒共感染者肝纤维化的疗效及安全性

目的探讨雷迪帕韦(LDV)-索非布韦(SOF)治疗丙型肝炎病毒(HCV)和人类免疫缺陷病毒(HIV)共感染者肝纤维化的疗效及安全性。 方法选取2014年3月至2015年6月西安市第八医院收治的HCV/HIV共感染者60例,根据患者是否有肝纤维化分为肝纤维化组(30例)和无肝纤维化组(30例)。肝纤维化组和无肝纤维化组患者均采用LDV/SOF固定剂量400 mg/d和常规抗HIV治疗方案分别治疗24周和12周。比较两组患者抗HCV治疗结束后病毒学应答(EOT)、持续病毒学应答12(SVR12)、持续病毒学应答24(SVR24)、不良反应以及生命健康评估(SF-12)情况。 结果随访期间,失访8例,失访率为13.3%。无肝纤维化组和肝纤维化组患者治疗结束后EOT、SVR12、SVR24病毒学应答率差异均无统计学意义(P均> 0.05)。两组患者均出现不良反应,不良反应发生率为100%;两组患者常见不良反应差异均无统计学意义(P均> 0.05)。随访12周和24周,两组患者躯体健康评分和心理健康评分差异均无统计学意义(P均> 0.05)。治疗结束时患者SF-12评估身体健康评分差异有统计学意义(Z=－2.125、P= 0.028)。 结论LDV/SOF用于治疗HCV/HIV共感染者SVR较高。虽然治疗后不良反应发生率较高,但可通过对症治疗缓解。     

雷迪帕韦及其关键中间体的合成研究

乙醛酸甲酯与R(+)-α-甲基苄胺缩合、与环戊二烯通过aza-Diels–Alder反应,产物经氢化、上Boc保护、水解、缩合得到苯并咪唑衍生物,继续与联硼酸频哪醇酯反应得到雷迪帕韦关键中间体：(1R,3S,4S)-3-[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯,总收率40.6%（以乙醛酸甲酯计）,关键中间体经过三步反应得到雷迪帕韦丙酮合物,纯度99.7%,ee值达100%。     

索非布韦联合雷迪帕韦治疗丙型病毒性肝炎的疗效观察

目的：观察索非布韦联合雷迪帕韦治疗丙型病毒性肝炎的效果。方法：前瞻性选取2020年8月至2021年9月就诊于信阳市第五人民医院的100例丙型病毒性肝炎患者，按随机对照原则分为实验组与对照组。实验组50例采用索非布韦联合雷迪帕韦治疗，对照组50例采用干扰素联合利巴韦林治疗，均不间断治疗24周。统计两组不同时间HCV-RNA转阴率、病毒学应答情况与生活质量，对比两组治疗前、治疗24周肝功能、肝纤维化指标，治疗期间不良反应发生情况。结果：实验组治疗第4、12、24周的HCV-RNA转阴率高于对照组（P＜0.05）；实验组结束病毒学应答（ETVR）、早期病毒学应答（EVR）、持续病毒学应答（SVR）率高于对照组（P＜0.05）；实验组治疗24周后血清天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、总胆红素（TBil）水平、层粘连蛋白（LN）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）及透明质酸（HA）水平低于对照组（P＜0.05）；实验组治疗第4、12、24周QOL-LD量表评分高于对照组（P＜0.05）；两组不良反应发生率相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：采用索非布韦联合雷迪帕韦治疗丙型病毒性肝炎可提高患者肝功能，减轻肝纤维化，促进HCV-RNA转阴，改善病毒应答，不良反应少。