N-亚硝胺类基因毒性杂质的研究进展

自“缬沙坦事件”之后，N-亚硝胺类基因毒性杂质引起了业界的广泛关注。本文概述了药物中N-亚硝胺类基因毒性杂质和相关检测方法的研究进展，以及近20年来国内外有关药物中基因毒性杂质监管指南的完善历程。N-亚硝胺类基因毒性杂质作为一类高反应活性的基因毒性杂质，主要来源于药物合成过程中发生的副反应，以及药物在储存或者运输过程中发生的氧化或还原等反应。所有的动物实验表明，N-亚硝胺类具有很强的致癌性。在理论上，所有药物都存在N-亚硝胺类杂质或被N-亚硝胺类杂质污染的风险，由于该类化合物在药物中常以痕量形式存在，在分析检测过程中药物基质干扰大，因此建立便捷、高效的分析方法是非常有必要的。     

电磁辐射对生物体的生物学效应

近年来,在职业场所或在家中,电磁辐射的存在越来越广泛.电磁辐射可对生物体具有致伤效应,目前已成为医学领域的重大研究课题.该文就细胞毒性、基因毒性、外遗传毒性这三条基本途径,对电磁辐射引起生物学效应的可能机制作一概要综述.     

原料药中基因毒性杂质控制的研究进展

目的介绍原料药(active pharmaceutical ingredient,API)中基因毒性杂质控制的法规要求、评估方法和控制方法。方法通过学习欧美法规发展历史,理解国际高端市场对基因毒性杂质控制的监管期望,提出原料药中基因毒性杂质风险评估方法。结果与结论企业基于半定量评估,结合清除研究数据,建立科学的控制策略,使实际工艺中所有可能涉及的基因毒性杂质风险得到明确鉴别和控制,是达到监管期望的有效途径。     

LC-QQQ-MS/MS分析苯磺酸氨氯地平中痕量苯磺酸酯类基因毒性杂质

摘要：目的 建立LC-QQQ-MS/MS分析测定苯磺酸氨氯地平中痕量苯磺酸酯类基因毒性杂质苯磺酸甲酯、苯磺酸乙酯、苯磺酸丙酯和苯磺酸异丙酯的检测方法。方法 采用Agilent Zorbax SB-C18（3.0mm×100mm,1.8μm）色谱柱,以水（含 5mMol?L-1甲酸铵和0.1%甲酸）和甲醇（含5mMol?L-1甲酸铵和0.1%甲酸）为流动相,梯度洗脱,流速0.4 mL?min-1,电喷雾离子化（ESI）,正离子模式下MRM采集。结果 苯磺酸甲酯定量限为20 ng?mL-1,苯磺酸乙酯、苯磺酸丙酯和苯磺酸异丙酯定量限为1 ng·mL-1;方法精密度良好,保留时间和峰面积RSD%均小于5%（n=10）;苯磺酸甲酯在20~1000ng·mL-1,苯磺酸乙酯、苯磺酸丙酯和苯磺酸异丙酯在1~1000ng?mL-1的浓度范围内呈良好的线性关系,r≥0.998;方法准确度良好,平均加标回收率（n=10）分别为99.77%、100.19%、94.21%和92.43%。5个不同厂家生产的苯磺酸氨氯地平中苯磺酸甲酯的含量均小于LOQ（8μg?g-1）,苯磺酸乙酯、苯磺酸丙酯和苯磺酸异丙酯的含量均小于LOQ（0.4μg?g-1）。结论 该方法可用于苯磺酸氨氯地平中痕量基因毒性杂质苯磺酸甲酯、苯磺酸乙酯、苯磺酸丙酯和苯磺酸异丙酯含量的检测分析。     

LC-MS/MS法测定苯磺酸氨氯地平胶囊中两种潜在基因毒性杂质的含量

目的 建立液相色谱-质谱联用(LC-MS/MS)测定苯磺酸氨氯地平胶囊中2个非磺酸酯类潜在基因毒性杂质含量的方法。方法 使用液相色谱-三重四级杆质谱联用仪,色谱柱为Agilent poroshell 120 EC-C₁₈,流动相A为5 mmol·L^-1乙酸铵的0.1%甲酸溶液,B为0.1%甲酸乙腈溶液,流速为0.5 mL·min^-1,梯度洗脱;电喷雾离子源,扫描方式为正离子模式-多反应监测(MRM)。结果 两种潜在基因毒性杂质A和B浓度分别在4.51～45.12 ng·mL^-1(r=0.990)和4.39～43.93 ng·mL^-1(r=1.000)内线性关系良好,平均回收率分别为102.3%和102.6%,RSD分别为1.5%和1.0%;使用该方法对国产和原研进口的苯磺酸氨氯地平胶囊进行测定,均未检出上述潜在基因毒性杂质。结论 所建立的LC/MS分析方法可靠有效,可为苯磺酸氨氯地平胶囊的质量控制提供参考依据。     

GC-MS法测定磷酸苯丙哌林中潜在基因毒性杂质

目的:建立GC-MS法测定磷酸苯丙哌林中潜在基因毒性杂质环氧丙烷和二氯亚砜。方法:采用TG-WAXMS毛细管柱,程序升温;离子源温度230℃,SIM模式;顶空进样,炉温为90℃,时间为30 min。结果:环氧丙烷在0.09～1.8μg·mL^-1浓度范围内线性关系良好;二氯亚砜在0.0454～1.818μg·mL^-1浓度范围内线性关系良好;环氧丙烷和二氯亚砜回收率分别为97.6%和99.2%(n=9);重复性RSD分别为4.9%和5.0%(n=6);10批原料药中均未检出环氧丙烷和二氯亚砜。结论:本方法灵敏度高,准确度好,可用于磷酸苯丙哌林中环氧丙烷和二氯亚砜的测定。     

气相色谱法测定沙格列汀原料药中基因毒性杂质残留量

目的：建立沙格列汀原料药中3种基因毒性杂质的测定方法。方法采用毛细管气相色谱法测定,INNOWAX弹性石英毛细管气相色谱柱（30 m×0.32 mm×0.25μm）,进样口温度120℃,进样量5μl,分流比1∶10;柱温70℃保持1 min,16℃/min升温至190℃,保持5 min;检测器为氢火焰离子化检测器,温度250℃;载气：N2,恒流1 ml/min。色谱甲醇为溶剂。结果各残留溶剂均可达到基线分离。测得甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯和甲磺酸异丙酯分别在2.44~36.6、2.38~35.7和2.46~36.9μg/ml范围内线性关系良好。三者的平均回收率分别为96.94%、95.96%和105.47%（n=9）。结论该法操作简便,重现性好,结果准确可靠,可以用于沙格列汀原料药中基因毒性杂质的测定。     

高效液相色谱串联质谱法检测阿奇霉素原料药及其制剂中6种N-亚硝胺类基因毒性杂质

目的 建立同时测定阿奇霉素原料药及其制剂中N-亚硝基二甲胺（NDMA）、N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）、N-亚硝基二乙胺（NDEA）、N-亚硝基乙基异丙胺（NEIPA）、N-亚硝基二异丙胺（NDIPA）、N-亚硝基二丁胺（NDBA）6种N-亚硝胺类基因毒性杂质含量的高效液相色谱串联质谱（HPLC-MS/MS）法。方法 色谱柱为ACE Excel 3 C18-AR柱（150 mm×4.6 mm,5μm）,流动相为甲醇-0.1%甲酸水溶液（梯度洗脱）,流速为0.6 mL/min,离子源为大气压化学电离（APCI）源,采用多反应监测（MRM）模式。结果 NDMA,NMBA和NDEA,NEIPA,NDIPA,NDBA的质量浓度分别在0.48～48.00 ng/mL和0.13～13.25 ng/mL范围内与峰面积线性关系良好（r> 0.995 0,n=6）;NDMA,NMBA,NDEA,NEIPA,NDIPA,NDBA的检测限分别为0.16,0.16,0.04,0.04,0.04,0.04 ng/mL,定量限分别为0.49,0.48,0.13,0.13,0.13,0.13 ...     

极低频电磁场对生殖细胞的影响及其机制研究的进展

电磁辐射对生殖的影响已有报道,可能导致流产、死产、早产、先天畸形和胎儿生长受限等,但主要是对鼠类和鸡胚的离体和在体实验研究,在人类生殖细胞上的研究并不多,对其作用机制尚有争议.从细胞毒性、基因毒性、外遗传毒性这3条基本途径以及机体整体毒性出发,对人们日常接触最多的极低频电磁场对生殖细胞的影响及其机制作一综述.