非诺贝特与大鼠急性缺血性损伤心肌的能量代谢

目的 探讨异丙肾上腺素(180)致大鼠急性心肌缺血性损伤中过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)配体非诺贝特与心肌能量代谢的关系.方法 健康纯系雄性Wistar大鼠90只随机分为3组,每组30只,即正常对照组、Iso损伤组(采用腹腔内注射Iso复制急性心肌缺血损伤的动物模型)和非诺贝特(FF)保护组(在预先给予FF的基础上复制Iso致急性心肌缺血损伤的动物模型).HE染色光镜下观察大鼠心肌形态学改变.检测脏器指数变化.铜显色法测定大鼠血清和心肌组织中游离脂肪酸含量.Western blot法测定大鼠心肌组织中PPARα的蛋白表达水平.结果 FF保护组和:Iso损伤组均可见心肌坏死,心脏指数显著高于对照组,血清和心肌组织中游离脂肪酸含量增高明显,同时PPARα在心肌组织中的表达水平也明显低于对照组.FF保护组与Iso损伤组比较,前者心肌病理改变轻,心肌坏死面积分别为(7.36±2.60)%和(10.00±3.00)%,组间比较P<0.01.FF保护组心脏指数低于Iso损伤组,分别为(4.03±0.10)和(4.32±0.11),组间比较P<0.01.FF保护组和Iso损伤组血清中游离脂肪酸含量分别为(736.53±70.30)、(939.53±69.51)μmol/L,心肌组织中游离脂肪酸含量分别为(116.28±14.03)、(140.59±19.34)μmol/L,前者均明显低于后者,组间比较P均<0.01.FF保护组心肌组织中PPARα表达水平高于Iso损伤组,分别为215.08±9.61和191.97±10.74,组间比较P<0.01.结论 在急性心肌缺血性损伤中,存在脂肪酸的利用障碍,即能量生成障碍,非诺贝特可以通过活化PPARα参与急性缺血性损伤心肌的能量代谢,对急性缺血性损伤心肌具有保护作用.     

非诺贝特微粒化胶囊联合辛伐他汀对混合型高脂血症的治疗

目的:观察非诺贝特微粒化胶囊联合辛伐他汀治疗混合型高脂血症的疗效和安全性。方法:冠心病及有高危因素的混合型高脂血症患者72例,分为两组:辛伐他汀组36例,口服辛伐他汀20mg,每日1次;非诺贝特微粒化胶囊加辛伐他汀组(联合治疗组)36例,在辛伐他汀基础上加服非诺贝特微粒化胶囊200mg,每日1次;两组疗程均为8周。观察治疗前后血脂变化和相关不良反应。结果:①两组治疗后血清总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)均有改善(P0.05～0.01),但联合治疗组治疗后LDL-C和TG改善情况优于辛伐他汀组(P0.05)。②联合治疗组TC、LDL-C、TG的达标率分别为58.3%、44.4%、50.0%,三项达标率为36.1%,明显高于辛伐他汀组的13.9%(P0.01)。③两组均没有出现严重不良反应。结论:非诺贝特微粒化胶囊联合辛伐他汀对混合型高脂血症的冠心病及有高危因素患者有较好调脂作用,值得在临床推广应用。     

非诺贝特对实验性糖尿病大鼠肾脏保护作用的研究

目的：探讨苯氧乙酸类降血脂药非诺贝特（fenofibrate）对实验性糖尿病大鼠肾脏的保护作用。方法：将实验用SD大鼠随机分为正常对照组（C组），糖尿病组（D组），非诺贝特治疗组（F组）。第4、6周分别随机取各组大鼠一半检测血糖、血甘油三酯、血胆固醇、血肌酐、尿白蛋白及肾脏肥大指数。应用免疫组织化学方法检测肾组织转化生长因子-β₁（TGF-β₁）、层粘连蛋白（LN）、IV型胶原蛋白的表达。用计算机图象分析系统测定肾小球平均体积（MGV）、肾小球平均面积（MGA）。结果：非诺贝特治疗组血甘油三酯、血胆固醇、尿白蛋白排泄率均低于糖尿病组（P<0.05, P<0.01）。第6周时，F组TGF-β₁、LN、IV型胶原蛋白表达低于D组（P<0.05）。结论：非诺贝特对糖尿病肾脏有部分保护作用，其机制可能部分通过降血脂、下调糖尿病大鼠TGF-β₁的表达减少细胞外基质的积聚。     

Update on Fenofibrate

Fenofibrate is a fibric acid derivative that has been marketed since the mid‐1970's (1998 in the United States). Its active metabolite, fenofibric acid, is responsible for the primary pharmacodynamic effects of the drug: reductions in total plasma cholesterol, lowdensity lipoprotein cholesterol, triglycerides, and very low‐density lipoprotein concentrations and increases in high‐density lipoprotein cholesterol and apolipoproteins AI and AII concentrations. These effects are mediated by activation of peroxisome proliferator‐activated receptor‐α (PPAR_α). The drug has broad spectrum utility, with documented efficacy in Fredrickson types IIa, IIb, III, IV, and V hyperlipidemias. Fenofibrate is well tolerated, with digestive and musculoskeletal side effects similar to those of other fibrates. Results of the initial cardiovascular morbidity/mortality outcomes study with fenofibrate (known as DAIS [Diabetes Atherosclerosis Intervention Study]) were encouraging vis‐à‐vis slowing of atherosclerotic progression in the coronary vasculature of type II diabetics. The results of other ongoing outcome trials are eagerly awaited. These results will help to establish the overall place of fenofibrate in the hypolipidemic armamentarium.     

非诺贝特抑制高胆固醇血症兔脂肪组织组织因子表达的机制

目的:观察非诺贝特对高胆固醇血症兔脂肪组织组织因子(TF)mRNA表达的影响,并阐明其可能机制.方法:15只新西兰大白兔随机分为3组,对照组、高胆固醇血症组和非诺贝特治疗组.实验的第12周末取兔皮下脂肪组织,并分离培养脂肪细胞,应用半定量逆转录多聚酶链式反应(RT-PCR)测定脂肪组织和细胞TF、PPARγ和PPARαmRNA的表达.结果:RT-PCR结果显示高胆固醇血症组脂肪组织TF mRNA表达高于对照组(1.149±0.014 vs 1.034±0.011,P＜0.01).非诺贝特干预4周后,该组脂肪组织TF mRNA表达明显低于高胆固醇血症组(1.017±0.010 vs 1.149±0.014,P＜0.01).与对照组比较,高胆固醇血症组脂肪组织PPARγ mRNA表达显著升高(0.575±0.141 vs 0.425±0.082,P＜0.05),非诺贝特能降低高胆固醇饲养兔脂肪组织PPARγ mRNA表达(0.478±0.110vs 0.575±0.141,P＜0.05).3组兔脂肪组织PPARα mRNA表达差异无统计学意义.在培养的脂肪细胞,非诺贝特呈浓度依赖性地降低脂肪细胞TF和PPARγ mRNA表达.结论:非诺贝特能抑制高胆固醇饲养兔脂肪组织TFmRNA表达,其机制之一可能与下调脂肪细胞PPARγ mRNA表达有关.     

超声评价非诺贝特对自发性高血压大鼠心肌重构的干预作用

目的 应用超声技术评价非诺贝特对自发性高血压大鼠心肌重构的影响。方法 自发性高血压大鼠（spontaneous hypertensive rats，SHR）22只随机分为SHR用药组（12只）和SHR未用药组（10只），同周龄Wistar—kyoto（WKY）大鼠10只作为正常对照。非诺贝特治疗8周，分别于实验前后进行超声心动图检查，8周末处死动物进行组织学检查。结果实验后，与WKY组相比，SHR未用药组室壁厚度、左室相对质量显著增加（P＜0．01），二尖瓣口血流流速曲线E／A值明显减小（P＜0．01），E峰减速时间明显延长（P＜0．05）；SHR用药组与SHR未用药组相比以上指标均有明显改善（P＜0．05）。SHR未用药组室间隔、左室后壁的平均声学强度（AID、心包校正的声学强度明显增高（P＜0．01），峰一峰强度明显降低（P＜0．01）；SHR用药组与SHR未用药组相比以上声学密度指标均有明显改善（P＜0．05）。超声所计算的左室相对质量与实体标本测值具有较高的相关性（r=0．729，P＜0．001）。结论 非诺贝特具有干预SHR心肌重构的作用，声学密度技术结合常规超声心动图能较全面、准确评价此作用。     

辛伐他汀和非诺贝特对小鼠肝脏载脂蛋白M表达的影响及调控机制

目的 探讨辛伐他汀和非诺贝特及两者联合对小鼠肝脏载脂蛋白M（apoM）表达的影响及其机制,为防治动脉粥样硬化提供依据.方法 32只C57BL/6N小鼠按数字表法分为四组,对照组：普通饮食喂养;他汀组：辛伐他汀[10 mg/（kg·d）]干预;贝特组：非诺贝特[100 mg/（kg·d）]干预;联合组：辛伐他汀[10 mg/（kg·d）]和非诺贝特[100 mg/（kg·d）]干预,4周后分别检测小鼠肝脏apoM mRNA和蛋白、肝细胞核因子-1α（HNF-1α）mRNA、肝X受体-α（LXRα）mRNA的表达.结果 辛伐他汀和非诺贝特均上调apoM mRNA（1.97±0.04;2.02±0.02）和蛋白、HNF-1α mRNA（1.74±0.05;1.71±0.04）的表达,联合组（3.07±0.03;2.57±0.03）升高程度高于他汀组（1.97±0.04;1.74±0.05）和贝特组（2.02±0.02;1.71±0.04）（P＜0.05）.辛伐他汀下调LXRα mRNA（1.00±0.02）表达（P＜0.05）,非诺贝特上调LXRα mRNA（2.80±0.04）表达（P＜0.05）,联合组LXRα mRNA表达（1.56±0.03）与对照组（1.53±0.03）比较差异无统计学意义（P＞0.05）.结论 辛伐他汀和非诺贝特可上调apoM表达,两者联合疗效更显著;其机制可能与两者调控HNF-1α和LXRα有关.     

棕榈酸对胰岛的脂毒性及非诺贝特的保护作用

目的　探讨棕榈酸对胰岛功能的影响和非诺贝特对棕榈酸所致胰岛脂毒性的保护作用及机制。方法　分离大鼠胰岛,分6组:对照组、棕榈酸0. 2mmol/L组(PA0. 2)和0. 4mmol/L(PA0. 4)组,非诺贝特组(FF, 5×10-6 mol/L)及PA0. 2 FF组、PA0. 4 FF组。培养24h分别测定基础胰岛素(BIS)和葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS);RT PCR或实时PCR测定胰岛素(INS)、胰腺十二指肠同源异型盒因子1 (PDX 1)、葡萄糖转运蛋白2(GLUT2)和PPARαmRNA表达。结果　(1)与对照组比较PA0. 2组和PA0. 4组BIS增加,GSIS升高倍数减少,且PA0. 4组变化幅度更明显;FF组BIS、GSIS与对照组比较差异无统计学意义;PA0. 2 FF组比PA0. 2组BIS减少31%,GSIS增加29%;PA0. 4 FF组比PA0. 4组BIS减少56%,GSIS增加121%;PA0. 2 FF组与PA0. 4 FF组GSIS增加幅度低于对照组(均P<0. 05 )。( 2 )与对照组比较,PA0. 2组和PA0. 4组PDX 1、INS和GLUT2的表达降低(P<0. 05),但PPARα表达不受影响。(3)与PA0. 2组和PA0. 4组比较,PA0. 2 FF组、PA0. 4 FF组的INS、GLUT2、PDX 1、PPARαmRNA表达增加(P<0. 05 )。结论　棕榈酸抑制胰岛GLUT2、INS、PDX 1mRNA表达,抑制胰岛素转录合成。非诺贝特增加PPARαmRNA表达,与棕榈酸共存时增强GLUT2、INS、PDX 1mRNA表达,显著改善棕榈酸对     

非诺贝特对伴高甘油三酯血症糖代谢异常患者胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗的影响

对36例高甘油三酯（TG）并糖调节受损或空腹血糖≤8.0 mmol/L新诊断2型糖尿病患者,行3个月非诺贝特治疗.治疗后患者血脂水平改善,早时相胰岛素生成指数及急性胰岛素反应增加（98.9比129.2,3558.9比4783.3 pmol·L-1·min-1,均P＜0.05）;空腹胰岛素、稳态模型胰岛素抵抗指数显著下降（128.6比84.8 pmol/L,4.8比3.0,均P＜0.05）;TG高值组（TG＞3.3 mmol/L）治疗后胰岛β细胞功能改善更为明显.说明非诺贝特短期调脂治疗可改善胰岛β细胞功能、减轻胰岛素抵抗,TG水平高者获益更明显.     

PPARα激动剂菲诺贝特改善自发性高血压大鼠左室肥厚及PPARα表达

目的:探讨PPARα(peroxisome proliferator-activated receptor-α)激动剂菲诺贝特(fenofibrate)对自发性高血压大鼠(spontaneously hypertensive rats,SHR)左室肥厚及心肌PPARα表达的影响。方法:自发性高血压大鼠分两组(每组8只),非诺贝特治疗组(SHR-F)以非诺贝特100mg.kg-1.d-1灌胃;对照组(SHR)以生理盐水灌胃。同周龄Wistor-Kyoto鼠为阴性对照组(WKY,n=8),以生理盐水灌胃,共治疗8周。治疗前及治疗后2、4、8周测量大鼠尾动脉血压,治疗后测血浆脑型钠尿肽(brain natriuretic peptide,BNP)及血脂水平,以心脏组织病理分析判断心肌肥厚,Western blot检测心肌组织PPARα及核因子-κB p65亚单位(nuclear factor-kappa B,NF-κBp65)的表达水平。结果:经过8周治疗,SHR-F组尾动脉血压与SHR组相比略有降低,但无统计学意义(P>0.05)。SHR-F组与SHR组血脂水平无明显差异(P>0.05)。SHR-F组血浆BNP低于SHR组(P<0.01),与WKY组无明显差异。SHR-F组左室重量指数、心肌纤维化指标低于SHR组(P<0.05,P<0.01)。SHR-F组PPARα表达高于SHR组(P<0.01),NF-κB p65表达则低于SHR组(P<0.01)。结论:PPARα激动剂非诺贝特能改善自发性高血压大鼠左室肥厚及PPARα表达,其可能通过降脂以外的作用。