替加色罗大鼠体内药代动力学研究

目的　建立大鼠血浆中替加色罗的HPLC测定法 ,以测定大鼠ig替加色罗后的血药浓度 ,并对其药代动力学进行评价。方法　血浆样品加入内标后用乙酸乙酯提取 ,进行HPLC分析 ,流动相为甲醇 乙腈 水 (6 0∶8∶32 ,含 0 8%冰醋酸 ,0 4 %三乙胺 ,v/v) ,流速为 1 0ml/min ,检测波长为 310nm。大鼠ig 5 0、10 0、2 0 0mg·kg-1替加色罗后 ,测定其血浆中替加色罗的浓度 ,计算主要药动学参数。结果　血浆中替加色罗在 2 0 0ng/ml～ 80 0 0ng/ml浓度范围内线性关系良好 ,血浆中替加色罗的最低检测限为 1 0ng/ml。大鼠ig 5 0、10 0、2 0 0mg·kg 1替加色罗后 ,估算的末端相半衰期分别为 0 86、1 0 9、1 0 8h ,3种剂量的半衰期相近 ,AUC与剂量间呈良好的线性关系 (r =0 9996 )。结论　本实验建立的分析方法灵敏、准确、简便。在5 0～ 2 0 0mg·kg 1剂量范围内 ,替加色罗在大鼠体内符合线性药物动力学特征 ,平均半衰期为 1 0 1h。     

替加色罗对结肠炎诱导的大鼠腰骶髓Fos、P物质和降钙素基因相关肽表达的影响

背景:临床研究发现,替加色罗可以明显改善肠易激综合征患者的腹部不适和腹痛,但其调节内脏感觉的机制目前尚不清楚。目的:观察替加色罗对结肠炎诱导的大鼠腰骶髓Fos、P物质(SP)和降钙素基因相关肽(CGRP)表达的影响,探讨替加色罗降低内脏敏感性的作用途径。方法:成年雄性Sprague-Dawley大鼠24只,以三硝基苯磺酸灌肠诱导结肠炎并随机分为实验组1:替加色罗灌胃,每天2mg/kg;实验组2:替加色罗灌胃,每天1mg/kg;对照组:生理盐水灌胃,2.0ml/d。连续灌胃7天后,采用免疫组化方法检测大鼠腰骶髓Fos、SP和CGRP的表达。结果:结肠炎可诱导对照组大鼠腰骶髓(L5～S1)背角深层Fos表达以及背角浅层SP和CGRP表达。实验组1大鼠腰骶髓背角Fos阳性神经元数(22.0±7.7)和SP密度(12.5%±1.4%)显著低于对照组(62.2±18.9和35.9%±8.9%,P<0.05),CGRP密度(1.2%±1.1%)与对照组(2.8%±2.4%)相比无显著差异。实验组2大鼠腰骶髓背角Fos、SP和CGRP的表达与对照组相比均无显著差异。结论:替加色罗可以明显减少结肠炎诱导的大鼠腰骶髓背角Fos和SP的表达,其降低内脏敏感性的作用可能与抑制脊髓背角SP的表达有关。     

替加色罗对大鼠结直肠扩张所致自主神经张力变化的影响

背景:结直肠扩张可影响自主神经系统的活动,而心率变异性(HRV)可反映自主神经系统的功能状态。目的:探讨结直肠扩张对自主神经功能的影响,以及替加色罗对自主神经功能的调节作用。方法:18只成年雄性大鼠随机分为药物组(腹腔注射替加色罗)和溶媒对照组,清醒状态下记录心电信号,通过HRV频域分析比较两组大鼠结直肠扩张前后交感神经张力[P1/(P1 P2)]和迷走神经张力[P2/(P1 P2)]的变化。结果:在溶媒对照组,与基础状态相比,结直肠扩张能显著提高P1/(P1 P2)(0.326±0.141对0.403±0.142,P<0.05),降低P2/(P1 P2)(0.674±0.141对0.597±0.142,P<0.05);腹腔注射替加色罗后,扩张期的P1/(P1 P2)和P2/(P1 P2)与基础状态相比无显著变化(0.293±0.130对0.275±0.103, P>0.05;0.706±0.130对0.724±0.103,P>0.05)。结论:结直肠扩张可显著提高交感神经张力,降低迷走神经张力。替加色罗对结直肠扩张所致的自主神经张力变化有抑制作用。     

替加色罗联用聚乙二醇治疗便秘型肠易激综合征的临床观察

目的观察替加色罗联用聚乙二醇治疗便秘型肠易激综合征(C-IBS)的临床疗效。方法选择2009年3月至2012年3月在四平市中心人民医院消化内科就诊的138例C-IBS患者为研究对象,上述患者随机分为三组:联合治疗组(50例)采用替加色罗联用聚乙二醇,替加色罗组(43例)仅应用替加色罗治疗,莫沙必利组(45例)仅应用莫沙必利治疗。记录治疗期间三组患者每日的排便次数、大便Bristol分级及腹部胀痛等改善情况。结果治疗后三组结肠传输时间均少于治疗前(P<0.05),联合用药组和替加色罗组治疗后的结肠传输时间显著少于莫沙必利组(P<0.05);联合治疗组和替加色罗组腹痛、腹胀改善情况显著优于莫沙必利组(P<0.05);治疗后各组大便Bristol的分级构成与治疗前相比,差异有统计学意义(P<0.05)。结论替加色罗联合聚乙二醇治疗C-IBS,近期取得较好的疗效,但远期疗效仍需进一步观察。     

Re-evaluation of the Cardiovascular Safety Profile of Tegaserod: A Review of the Clinical Data

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胃食管反流病食管外症状-咽喉炎的临床研究

目的 探讨胃食管反流病表现为咽喉炎患者24 h食管pH变化,并评价质子泵抑制剂（PPI）及选择性5-HT4受体部分激动剂的治疗效果.方法 对76例经内镜检查无食管糜烂等表现的顽固性慢性咽喉炎患者行食管测压及双通道24 h食管pH检测后,随机予PPI（奥美拉唑）或选择性5-HT4受体部分激动剂（替加色罗）治疗2周,比较治疗前后食管pH改变及临床症状评分改变.结果 76例患者中,38例食管pH异常（占50%）,其中18例经奥美拉唑治疗后,食管pH改变差异有统计学意义（P＜0.05）,临床症状亦有显著改善（P＜0.01）.19例经替加色罗治疗后,临床症状有显著改善（P＜0.01）,但食管pH无显著改变.38例食管pH正常,其中18例予奥美拉唑治疗,17例予替加色罗治疗,经2周治疗后,临床症状改善差异无统计学意义（P＞0.05）.食管pH异常或正常患者食管测压结果差异无统计学意义（P＞0.05）.结论 部分胃食管反流病可表现为难治性慢性咽喉炎,予PPI（奥美拉唑）或选择性5-HT4受体部分激动剂（替加色罗）治疗后,可显著改善症状.     

The in vivo gastrointestinal activity of TD-5108, a selective 5-HT4 receptor agonist with high intrinsic activity

The in vivo preclinical pharmacodynamic profile of TD-5108, a selective 5-HT(4) receptor agonist with high intrinsic activity, was compared to that of the clinically studied gastrointestinal pro-kinetic agents, tegaserod, cisapride and mosapride. The activity of TD-5108 was evaluated in guinea pig colonic transit, rat oesophageal relaxation and dog gastrointestinal smooth muscle contractility models. Subcutaneous administration of TD-5108, tegaserod, cisapride and mosapride increased guinea pig colonic transit (rank order of potencies: TD-5108 > tegaserod > cisapride > mosapride). Following intravenous and intraduodenal dosing, TD-5108, tegaserod, cisapride and mosapride produced dose-dependent relaxation of the rat oesophagus. On a molar basis, TD-5108 was approximately twofold less potent than tegaserod following intravenous dosing but 6- or 86-fold more potent than cisapride or mosapride, respectively, and 9- or 18-fold more potent than tegaserod or cisapride, respectively, after intraduodenal administration. Orally dosed TD-5108 increased the contractility of the canine antrum, duodenum and jejunum with higher potency than tegaserod. The selective 5-HT(4) receptor agonist, TD-5108, demonstrates robust in vivo activity in the guinea pig, rat and dog gastrointestinal tracts.     

替加色罗治疗慢性便秘、消化不良和反流症状重叠群的临床研究

目的观察替加色罗治疗慢性便秘、消化不良和反流症状重叠群的疗效。方法慢性便秘与消化不良和（或）反流症状重叠患者88例，随机分为三组，替加色罗（TEG）组服用替加色罗6mg，每天2次，餐前30min服用；质子泵抑制剂（PPI）组服用埃索美拉唑40mg，每天1次，早餐前30rain服用；联合治疗组服用替加色罗及埃索美拉唑。疗程均为4周。疗效评价指标为：主要症状的完全缓解率及胃肠道症状总积分、胃肠动力和胃感觉改变。结果治疗4周后，三组胃肠道症状总积分均较治疗前明显下降（P〈0．01），其中TEG组（7．23±3．13）和联合治疗组（5．13±2．26）的总积分下降较PPI组（13．58±2．26明显，P〈0．01）。4周治疗结束时，TEG组上腹痛／不适和烧心症状的完全缓解率分别为59．3％、40．0％，PPI组分别为32．1％、57．1％，联合治疗组分别为74．1％、84．6％，其中TEG组上腹痛／不适的完全缓解率明显高于PPI组（59．3％比32．1％，P=0．043），而烧心症状的完全缓解率明显低于联合治疗组（40．0％比84．6％，P=0．016）。结论替加色罗治疗慢性便秘与消化不良和（或）反流症状重叠群具有良好的疗效和安全性。     

替加色罗对应激大鼠回盲部黏膜5-羟色胺含量的影响

目的研究束缚应激导致的内脏高敏感性大鼠回盲部黏膜5-羟色胺(5-HT)含量的变化及替加色罗对应激大鼠回盲部黏膜5-HT含量的影响。方法雄性Wistar大鼠24只,分为对照组、应激组和替加色罗组,采用免疫组化方法观察3组大鼠回盲部黏膜5-HT的分布并作定量分析,应用免疫电镜观察应激组和替加色罗组大鼠回盲部肠上皮嗜铬细胞的5-HT含量。结果应激组大鼠回盲部组织5-HT阳性细胞的吸光度值显著低于对照组大鼠(0·326±0·035比0·362±0·042,P<0·001),替加色罗组大鼠为0·364±0·033,与应激组大鼠比较显著增高(P<0·001),在电镜下胶体金颗粒主要分布于肠嗜铬细胞的分泌颗粒,替加色罗组胶体金阳性的分泌颗粒明显多于应激组。结论应激大鼠肠黏膜5-HT阳性细胞释放5-HT的增加可能是其内脏高敏感性的发生机制之一,替加色罗改善内脏高敏感性的作用是部分通过调节胃肠道5-HT的含量达到的。     

替加色罗大鼠体内药代动力学研究

目的 建立大鼠血浆中替加色罗的HPLC测定法,以测定大鼠ig替加色罗后的血药浓度,并对其药代动力学进行评价。方法 血浆样品加入内标后用乙酸乙酯提取,进行HPLC分析,流动相为甲醇-乙腈-水(60∶8∶32,含0.8%冰醋酸,0.4%三乙胺,v/v),流速为1.0ml/min,检测波长为310nm。大鼠ig5.0、10.0、20.0mg·kg^-1替加色罗后,测定其血浆中替加色罗的浓度,计算主要药动学参数。结果 血浆中替加色罗在2.00ng/ml～80.00ng/ml浓度范围内线性关系良好,血浆中替加色罗的最低检测限为1.0ng/ml。大鼠ig5.0、10.0、20.0mg·kg^-1替加色罗后,估算的末端相半衰期分别为0.86、1.09、1.08h,3种剂量的半衰期相近,AUC与剂量间呈良好的线性关系(r=0.9996)。结论 本实验建立的分析方法灵敏、准确、简便。在5.0～20.0mg·kg^-1剂量范围内,替加色罗在大鼠体内符合线性药物动力学特征,平均半衰期为1.01h。