依达拉奉防治缺血性脑损伤研究的新进展

近年来,依达拉奉脑保护作用的研究取得了很大进展,尤以对缺血性脑卒中和新生儿缺血缺氧性脑病的防治研究最为深入,而联合治疗策略也得到了广泛的重视.本文就近5年这些热点研究的新进展进行综述.     

依达拉奉联合瑞舒伐他汀治疗心源性脑梗死的疗效及对血清CXCL12、UCH-L1、HC-gp39水平的影响

目的 探究依达拉奉联合瑞舒伐他汀治疗心源性脑梗死的疗效及对血清趋化因子12（CXCL12）、泛素C末端水解酶L1（UCH-L1）、人类软骨糖蛋白-39（HC-gp39）水平的影响。方法 选取2020年3月—2022年4月达州市中心医院收治的90例心源性脑梗死患者作为研究对象,随机分为对照组和观察组,各45例。对照组给予瑞舒伐他汀治疗,观察组给予依达拉奉联合瑞舒伐他汀治疗。比较两组疗效、CXCL12、UCH-L1、HC-gp39、血液流变学指标、血脂水平及美国国立卫生研究院脑卒中量表（NIHSS）评分。结果 观察组总有效率高于对照组（P <0.05）。观察组治疗前后血清CXCL12、UCH-L1、HC-gp39水平的差值高于对照组（P <0.05）。观察组治疗前后全血低切黏度、全血高切黏度及纤维蛋白原水平的差值高于对照组（P <0.05）。观察组治疗前后TC、TG、LDL-C水平的差值高于对照组（P <0.05）。观察组治疗前后NIHSS评分的差值高于对照组（P <0.05）。结论 依达拉奉联合瑞舒伐他汀治疗心源性心肌梗死可有效提高患者临床疗效,改善血液流变学指标、血脂、神经功能及炎症反应。     

不同浓度依达拉酮注射液的细菌内毒素检测方法

目的:建立依达拉酮注射液的细菌内毒素检查方法。方法:用凝胶法比较不同浓度的依达拉酮注射液对细菌内毒素检测的干扰情况。结果:采用灵敏度为0.125EU·mL~(-1)的鲎试剂,将本品稀释后,浓度小于或等于0.0375g·L~(-1)时对鲎试剂与内毒素的凝集反应无干扰。结论:本品可用细菌内毒素检查法代替热原检查来控制其质量,其细菌内毒素限期值可定为3.33EU·mg~(-1)。     

依达拉奉影响缺血性神经元TNF-α和TGF-β1表达过程的实验研究

目的：观察依达拉奉（edaravone，E）对局部短暂性脑缺血再灌注模型ICR小鼠海马CAl区TNF-α和TGF-β1表达过程的影响并探讨其作用机制。方法：夹闭ICR小鼠左颈内动脉近端20min后恢复灌流，分别于第8，24，48h,4、7、14天取材并进行TNnd和TGF-β1免疫组化染色和常规HE染色，比较光镜下假手术组、缺血／再灌注组（模型组）、治疗组（缺血／再灌注＋依达拉奉组）海马CA1区TNF-α和TGF-β1表达细胞数和存活神经细胞数（平均灰度值表示）。结果：①治疗组和模型组海马CAl神经细胞存在早期TNF-α表达，治疗组中表达较模型组低（8、24、48h，P〈0．01）、4天后表达消失。②该区神经细胞的TGF-β1表达过程各不相同：模型组早期表达低于假手术组（8、24、48h，P〈0．01），晚期高于假手术组（4、7、14天，P〈0．01）；治疗组为持续高表达，早期显著高于模型组（8、24、48h，P〈0．01），也显著高于假手术组（8、24、48h，P〈0．01）：晚期高表达与模型组相似，显著高于假手术组（7、14天，P〈0．01）。③缺血后该区的神经细胞存活表现：模型组中存活细胞显著少于假手术组（7、14天，P〈0．01），而治疗组神经细胞丢失不明显，存活细胞数高于模型组（7、14天，P〈0．01）、与假手术组差别无显著性（7、14天，P〉0．05）。结论：早期依达拉奉治疗显著改变局灶性短暂脑缺血再灌注小鼠海马CA1区TNF-α和TGF-β1表达过程，降低TNF-α的早期活性表达，提高TGF-β1早期表达水平，且神经细胞无明显丢失，有脑保护意义。依达拉奉治疗作用可能和缺血／缺氧后神经细胞TNF-α和TGF-β1活性表达过程有关。     

依达拉奉的合成

用苯肼和乙酰乙酸乙酯在亚硫酸氢钠参与下于水中回流反应2h制得自由基清除剂依达拉奉,收率83%.方法操作简单,成本低.     

The edaravone and 3-n-butylphthalide ring-opening derivative 10b effectively attenuates cerebral ischemia injury in rats

Aim:

Compound 10b is a hybrid molecule of edaravone and a ring-opening derivative of 3-n-butylphthalide (NBP). The aim of this study was to examine the effects of compound 10b on brain damage in rats after focal cerebral ischemia.

Methods:

SD rats were subjected to 2-h-middle cerebral artery occlusion (MCAO). At the onset of reperfusion, the rats were orally treated with NBP (60 mg/kg), edaravone (3 mg/kg), NBP (60 mg/kg)+edaravone (3 mg/kg), or compound 10b (70, 140 mg/kg). The infarct volume, motor behavior deficits, brain water content, histopathological alterations, and activity of GSH, SOD, and MDA were analyzed 24 h after reperfusion. The levels of relevant proteins in the ipsilateral striatum were examined using immunoblotting.

Results:

Administration of compound 10b (70 or 140 mg/kg) significantly reduced the infarct volume and neurological deficits in MCAO rats. The neuroprotective effects of compound 10b were more pronounced compared to NBP, edaravone or NBP+edaravone. Furthermore, compound 10b significantly upregulated the protein levels of the cytoprotective molecules Bcl-2, HO-1, Nrf2, Trx, P-NF-κB p65, and IκB-α, while decreasing the expression of Bax, caspase 3, caspase 9, Txnip, NF-κB p65, and P-IκB-α.

Conclusion:

Oral administration of compound 10b effectively attenuates rat cerebral ischemia injury.     

Neuroprotective effect of edaravone in experimental glaucoma model in rats: a immunofluorescence and biochemical analysis

AIM: To evaluate the neuroprotective activity of systemically administered edaravone in early and late stage of experimental glaucoma in rats. METHODS: In this study, 60 Wistar albino rats were used. Experimental glaucoma model was created by injecting hyaluronic acid to the anterior chamber once a week for 6wk in 46 of 60 subjects. Fourteen subjects without any medication were included as control group. Edaravone administered intraperitoneally 3 mg/kg/d to the 15 of 30 subjects starting at the onset of glaucoma induction and also administered intraperitoneally 3 mg/kg/d to the other 15 subjects starting at three weeks after the onset of glaucoma induction. The other 16 subjects who underwent glaucoma induction was administered any therapy. Retinal ganglion cells (RGCs) have been marked with dextran tetramethylrhodamine (DTMR) retrograde at the end of the sixth week and after 48h, subjects were sacrificed by the method of cardiac perfusion. Alive RGC density was assessed in the whole-mount retina. Whole-mount retinal tissues homogenized and nitric oxide (NO), malondialdehyde (MDA) and total antioxidant capacity (TAC) values were measured biochemically. RESULTS: RGCs counted with Image-Pro Plus program, in the treatment group were found to be statistically significantly protected, compared to the glaucoma group (Bonferroni, P<0.05). The neuroprotective activity of edaravone was found to be more influential by administration at the start of the glaucoma process. Statistically significant lower NO levels were determined in the glaucoma group comparing treatment groups (Bonferroni, P<0.05). MDA levels were found to be highest in untreated glaucoma group, TAC levels were found to be lower in the glaucoma induction groups than the control group (Bonferroni, P<0.05). CONCLUSION: Systemic administration of Edaravone in experimental glaucoma showed potent neuroprotective activity. The role of oxidative stress causing RGC damage in glaucoma was supported by this study results.     

阿加曲班联合依达拉奉对后循环急性脑梗死患者神经功能恢复及血清Hcy、CXCL16和TGF-β1的影响

目的探究阿加曲班联合依达拉奉对后循环急性脑梗死患者神经功能恢复及血清同型半胱氨酸(Hcy)、CXC趋化因子配体16(CXCL16)、转化生长因子β1(TGF-β1)的影响。方法选取本院2017年1月—2019年3月收治的后循环急性脑梗死患者123例作为研究对象,按照随机数字表法分为联合治疗组、阿加曲班组和依达拉奉组,各41例。吸氧、预防感染、抗凝、稳定斑块等常规对症治疗基础上,阿加曲班组给予阿加曲班治疗,依达拉奉组给予依达拉奉治疗,联合治疗组给予阿加曲班联合依达拉奉治疗。治疗14天后,比较三组治疗效果、治疗前和治疗14天后后循环血流动力学指标[大脑后动脉、椎动脉、基底动脉收缩期峰血流速度(Vs)、阻力指数(RI)]、血清脑神经损伤标志物[神经元特异性烯醇化酶(NSE)、多胺氧化酶(PAO)、S-100β蛋白]、血清炎性因子(Hcy、CXCL16、TGF-β1)水平、神经功能(NIHSS评分)、日常生活能力(ADL评分)及不良反应。结果联合治疗组总有效率高于阿加曲班组和依达拉奉组,治疗14天后NIHSS评分、ADL评分优于阿加曲班组和依达拉奉组(P0.05),三组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P0.05)。治疗14天后三组大脑后动脉、椎动脉、基底动脉Vs升高,且联合治疗组高于阿加曲班组和依达拉奉组,RI降低,且联合治疗组低于阿加曲班组、依达拉奉组。治疗14天后三组血清NSE、PAO、S-100β水平降低,联合治疗组降低幅度最高(P0.05)。治疗14天后,三组血清Hcy、CXCL16、TGF-β1水平降低,联合治疗组低于阿加曲班组、依达拉奉组(P0.05)。结论阿加曲班联合依达拉奉治疗后循环急性脑梗死临床疗效显著,可有效改善脑血流状态,抑制神经损伤,同时缓解机体炎症状态,提高患者神经功能及日常生活能力,保证治疗安全性。     

神经节苷脂联合依达拉奉对局灶性脑缺血再灌注大鼠PDK1、GSK3β蛋白表达的影响

目的观察单唾液酸神经节苷脂( GM1)联合依达拉奉对局灶性脑缺血再灌注大鼠缺血半暗带区PDK1、GSK3β蛋白表达的影响,探讨其可能的作用。方法随机将大鼠分为假手术组、模型组、GM1组(剂量20 mg/kg,腹腔注射,1次/d)、依达拉奉组(剂量3 mg/kg,腹腔注射,2次/d)、GM1联合依达拉奉组,采用线栓法制作大鼠大脑中动脉缺血再灌注模型,分别对缺血2 h后再灌注3、7、14 d,采用免疫组化Envision两步法检测大鼠模型缺血半暗带PDK1、GSK3β蛋白表达的阳性细胞平均吸收光密度和阳性面积单位。结果
　　在缺血半暗带,再灌注3、7、14 d各时间点,GM1联合依达拉奉组PDK1蛋白表达平均吸收光密度和阳性面积单位分别显著高于 GM1组、依达拉奉组( P<0．05)、模型组( P <0．01),GSK3β蛋白表达平均吸收光密度和阳性面积单位分别显著低于 GM1组、依达拉奉组( P<0．01)、模型组( P <0．01)。结论 GM1联合依达拉奉能增强缺血半暗带PDK1蛋白表达,抑制GSK3β蛋白表达。     

丹参酮IIA磺酸钠联合依达拉奉治疗急性脑梗死的疗效研究

目的探讨丹参酮ⅡA磺酸钠联合依达拉奉治疗急性脑梗死的临床疗效及安全性。方法选取100例急性脑梗死患者,随机数字表法分为两组,对照组患者（50例）给予依达拉奉治疗,观察组患者（50例）给予丹参酮ⅡA磺酸钠联合依达拉奉治疗,均治疗14 d。观察并记录两组患者治疗后1个月的疗效,治疗前后ESS评分、SF-36评分及治疗期间不良反应情况。结果治疗后,观察组有效率为90.0%,对照组有效率为72.0%,观察组治疗有效率明显高于对照组（P<0.05）。与治疗前相比,治疗后两组ESS评分均明显增加（P<0.05）,且观察组在治疗3、7、14 d的ESS评分均明显高于对照组（P<0.05）。治疗前两组SF-36各项得分相比,差异没有统计学意义;治疗后,两组SF-36各项得分均明显升高（P<0.05）,且观察组在生理功能、生理职能及精神健康上的评分高于对照组（P<0.05）。治疗期间,两组不良反应率无明显差异。结论丹参酮ⅡA磺酸钠联合依达拉奉对急性脑梗死具有较好的治疗作用,能改善患者神经功能,提高患者生活质量,用药具有安全性,值得临床推广使用。