32497例正常听力孕龄女性耳聋基因携带率与突变谱调查

目的 在正常听力孕龄人群中开展耳聋基因携带率与突变谱调查,为耳聋基因筛查、遗传咨询、疾病管理提供数据. 方法 32 497例听力正常且无耳聋家族史的孕龄女性在我院医学遗传中心门诊接受遗传咨询后,接受耳聋基因芯片筛查.对于检测结果提示为常染色体隐性遗传耳聋基因突变携带者,建议其配偶进行进一步耳聋基因检测.对于夫妇均为耳聋基因突变携带的家庭,给予遗传咨询与风险评估,必要时提供产前耳聋基因诊断. 结果 32 497位听力正常且无耳聋家族史的孕龄女性中,1 181例携带遗传性耳聋基因突变,携带率为3.63％.其中,1 117例携带常染色体隐性遗传的耳聋基因杂合突变,包括4种常见的GJB2基因突变665例,2种常见的SLC26A4基因突变407例,GJB3基因突变45例.此外,64例携带与氨基糖甙类药物诱导性耳聋密切相关的线粒体DNA 12S rRNA基因突变. 结论 在正常听力的孕龄人群中开展耳聋基因携带率与突变谱的研究,对优生优育与遗传咨询具有重要意义.     

根据解剖位置以及遗传不稳定类型,大肠癌的典型Wnt信号通路表现出不同的突变谱

Albuquerque C、Baltazar C、Filipe B等人研究分析了52例大肠肿瘤的Wnt信号基因的突变,发现不同类型的肿瘤突变谱有显著差异。已完成的研究表明,家族性腺瘤性息肉中APC基因突变体决定肿瘤形成的Wnt信号级别。     

基因突变谱修正子宫内膜癌病理分级的辅助作用

目的:确定不同亚型的子宫内膜癌的基因突变谱,提高对子宫内膜癌分级的性能。方法:随机选取子宫内膜癌患者385例作为研究对象,对这些病例进行组织学分型和病理分级后,对ARID1A,PTEN,PIK3CA,KRAS,CTNNB1,PPP2R1A,BRAF,TP53,和PPP2R5C进行测序。结果:与低级别子宫内膜样腺癌(EEC)相比,高级别子宫内膜样腺癌(EEC-3)发现了更高频率的PTEN,ARID1A,PIK3CA,KRAS,PPP2R1A,和TP53突变。Logistic回归分析发现PTEN和TP53突变可以显著区分EEC-3和低级别EEC。子宫浆液性癌(ESC)病例中,TP53(67.6%)和PPP2R1A(43.2%)突变构成了这个亚型的主要突变类型。然而未发现任何可用于区分ESC和ECC-3的回归模型。TP53(67.6%)和PPP2R1A(43.2%)突变构成了子宫内膜癌肉瘤亚型的主要突变类型。PTEN突变可以显著区分EEC-3和癌肉瘤,还可以显著区分ESC和癌肉瘤。结论:明显的分子特征可有助于子宫内膜癌的诊断分类,使诊断更具有可重复性。     

感音神经性耳聋患者大前庭导水管综合征相关SLC26A4基因IVS7-2A＞G的全序列分析

目的 对携带SLC26A4基因IVS7-2A＞G单杂合突变感音神经性耳聋患者进行 SLC26A4基因的全序列检测,以期发现除IVS7-2A＞G以外的其他突变.方法 应用直接测序法对80例携带IVS7-2A＞G单杂合突变的感音神经性耳聋患者进行SLC26A4基因进行全序列测序.结果 80例患者中47例发现另1个突变位点,其余33例未发现复合杂合突变,IVS7-2A＞G单杂合突变找到另外1个突变的比例为58.8%(47/80).发现了 3个新的突变,分别是5+2T＞A、14-2A＞G和1825del G,最为常见的5种突变为H723R(20%)、T410M(5%)、15+5G＞A(5%)、L676Q(5%)、N392Y(3.75%).第17外显子是突变发生种类最多的外显子.结论 SLC26A4基因IVS7-2A＞G单杂合突变者应该进行其他突变的筛查,SLC26A4基因复合突变可以解释部分的耳聋原因.     

32497例正常听力孕龄女性耳聋基因携带率与突变谱调查

目的在正常听力孕龄人群中开展耳聋基因携带率与突变谱调查,为耳聋基因筛查、遗传咨询、疾病管理提供数据。方法 32 497例听力正常且无耳聋家族史的孕龄女性在我院医学遗传中心门诊接受遗传咨询后,接受耳聋基因芯片筛查。对于检测结果提示为常染色体隐性遗传耳聋基因突变携带者,建议其配偶进行进一步耳聋基因检测。对于夫妇均为耳聋基因突变携带的家庭,给予遗传咨询与风险评估,必要时提供产前耳聋基因诊断。结果 32 497位听力正常且无耳聋家族史的孕龄女性中,1 181例携带遗传性耳聋基因突变,携带率为3.63%。其中,1 117例携带常染色体隐性遗传的耳聋基因杂合突变,包括4种常见的GJB2基因突变665例,2种常见的SLC26A4基因突变407例,GJB3基因突变45例。此外,64例携带与氨基糖甙类药物诱导性耳聋密切相关的线粒体DNA 12S rRNA基因突变。结论在正常听力的孕龄人群中开展耳聋基因携带率与突变谱的研究,对优生优育与遗传咨询具有重要意义。     

消化道恶性肿瘤高通量基因测序的生物统计分析

目的:观察TP53、KRAS、KDR、APC、MLH1及PIK3CA等56个基因在消化道恶性肿瘤中的突变情况,探讨驱动基因的诊疗意义。方法:选择胃食管癌15例、结直肠癌21例患者组织石蜡标本,运用高通量基因测序技术检测56个肿瘤突变高频基因,并进行生物统计分析。结果:36例标本检出34例有已知基因突变,突变基因为TP53、KRAS、MLH1、PIK3CA、KDR、APC、SMARCB1、KIT、EGFR、NRAS、STK11、SMO、SMAD4、CDH1、ERBB2、JAK2和RET共17种。其突变率由高到低依次为:TP53（75.00%）,KRAS（33.33%）,MLH1、PIK3CA、KDR（均为13.89%）,APC（11.76%）,SMARCB1（8.82%）,KIT、EGFR及NRAS（均为2.78%）。KRAS在结直肠癌中的突变率（47.62%）显著高于在胃食管癌中的突变率（13.33%）。TP53的突变率明显高于其他突变基因。在结直肠癌中KRAS的突变率显著高于KDR、APC、MLH1,未发现有统计学关联。结论:消化道恶性肿瘤TP53突变率较高,可能与病理组织分化程度低及淋巴结转移有关。KRAS在结直肠癌中较在胃食管癌中更易发生突变,存在部位差异。同时KRAS与KDR、APC、MLH1,在结直肠癌患者中存在共突变现象,提示结直肠癌的酪氨酸激酶通路和血管内皮生长因子受体基因在致癌过程中可能存在协同作用,导致肿瘤在结直肠中更易发生发展,选择靶向药物治疗时需考虑协同作用,以便科学精准用药。     

SLC26A4基因突变在耳聋疾病中的作用

研究表明,大前庭水管综合征(enlargement of vestibular aqueduct,EVA)和Pendred综合征(pendrend syndrome,PS)的发病与SLC26A4基因密切相关。SLC26A4基因最先由Everett等[1]在一个PS家系中定位克隆,并被命名为PDS基因。后续研究发现该基因突变也可引起非综合征型聋(DFNB4)[2]。由于PDS基因与溶质蛋白家族SLC26其他成员的结构和功能类似,故PDS基因又重新命名为     

1例遗传性多发性骨软骨瘤家系EXT1基因分析

目的 遗传性多发性骨软骨瘤（HME）是一种常染色体单基因显性遗传骨发育异常疾病,超过70% 为EXT1、EXT2 突变所致。该文目的是分析一HME 家系（3 代24 名成员,6 名HME 患者）临床特征及致病基因与突变;并通过文献复习统计分析中国人种基因突变情况。方法 收集、整理、分析该家系临床资料;应用PCR 及直接测序进行EXT1 基因分析;应用Pubmed 及万方数据库检索中国人种HME 基因突变文献。结果 （1）该家系起病年龄逐代变早,骨软骨瘤发作部位及数量逐代增多,身体变形逐代严重。（2）患者均发现EXT1 基因杂合剪切突变IVS5+1G>A,该突变在中国人中首次发现。（3）至今中国HME 家庭（含该家系）基因突变构成比为EXT1 为29%（26/90）,EXT2 为43%（39/90）。结论 （1）该HME 家系呈现病情逐代加重情况。（2）该家系由EXT1 基因剪切突变IVS5+1G>A 导致发病。（3）中国人种EXT1、EXT2 突变构成比与西方人不一致。     

河北地区55例苯丙酮尿症患者苯丙氨酸羟化酶基因突变的检测与分析

目的 了解河北地区苯丙酮尿症(PKU)患者苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因突变情况,分析该地区PAH基因的突变谱及突变特点.方法 联合应用PAH基因全部外显子及外显子-内含子交界区扩增测序和多重连接依赖式探针扩增(MLPA)方法,对2007年9月至2009年7月就诊的55例来自河北地区的PKU患者进行PAH基因点突变和拷贝数改变的检测.对发现大片段缺失的个体,用跨越断裂位点(Gap) -PCR-测序方法确定断裂点精确位置.结果 110个PAH等位基因中检出突变等位基因108个,突变检出率为98.2％.共发现PAH基因突变41种,涉及11个外显子,包括错义突变24种、无义突变7种、剪接位点突变7种、小的缺失1种和大片段缺失2种,其中4种错义突变(p.Pro147ku,p.Gly289Arg,p.Phe392Ser,p.Ile421Thr)和2种大片段缺失突变(- 4163_ - 406del和- 1932_+ 3402del)为国际首次报道.55例患者中以下3种突变所占比例最高:p.Arg243Gln(12.7％)、c.611A ＞G(11.8％)和c.1197A ＞T(9.1％).结论 中国河北地区PKU患者中PAH基因的突变分布广泛;突变类型大部分为单碱基替换,但是大片段缺失也占一定比例.     

天津及周边地区苯丙氨酸羟化酶基因突变谱和新突变分析

目的 分析天津地区人苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase gene,PAH)基因突变谱,明确本地区该基因突变类型和特点,为遗传咨询和产前基因诊断提供科学依据.方法 用聚合酶链反应-单链构象多态、变性高效液相色谱法和DNA测序法对天津及河北等地99例已确诊各种类型苯丙酮尿症患儿基因组DNA进行PAH全基因13个外显子分析.结果 全基因共检出41种突变,含错义突变22种、无义突变7种、剪接位点突变9种和缺失突变3种.其中新突变6种(IVS3nt+1g→a、A165D、Q301X、G344D、P362L和R413G).198个PAH等位基因突变总检出率为93.94%.结论 天津及周边地区PAH基因突变谱广、遗传异质性高,一些常见突变的发生频率与以往报道的地域分布略不同.