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目的研究羧胺三唑(CAI)对CD8+T细胞的作用,并探索其增强活化的T细胞杀伤作用的关键机制。方法用免疫磁珠分选出小鼠CD8+T细胞,分为对照组、CAI组、ZK756326(Ca2+激活剂)组以及CAI+ZK756326组。流式细胞计量术检测细胞内游离钙离子水平;酶联免疫吸附法检测细胞内钙调磷酸酶(CaN)的表达;免疫荧光染色检测细胞活化T细胞核因子2(NFAT2)核转运;染色质免疫共沉淀-qPCR检测细胞中NFAT2调控程序性死亡受体1(PD-1)表达。分离小鼠脾脏细胞毒性T淋巴细胞(CTLs),流式细胞计量术检测其中CD8+T细胞PD-1的表达。结果CAI组显著降低CD8+T细胞内Ca2+浓度(P<0.001),CAI+ZK756326组胞内Ca2+浓度有所升高(P<0.01);CAI显著降低CD8+T细胞中钙调磷酸酶的含量(P<0.001);CAI可显著抑制NFAT2核转运(P<0.001),并使NFAT2依赖的PD-1转录进程显著降低(P<0.001);CAI使小鼠脾脏CTLs细胞中PD-1+CD8+T细胞比例显著减少(P<0.001)。结论CAI通过抑制CD8+T细胞内钙离子水平以及钙调磷酸酶的表达抑制NFAT2核转运,从而降低CD8+T细胞PD-1的表达,进一步产生免疫治疗干预作用。 相似文献
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目的探索小檗碱(BBR)对高糖及高脂引起的动脉粥样硬化斑块脆弱性的影响,并进行初步的机制研究。方法将雄性载脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠随机分为对照组、高糖组[腹腔注射链脲佐菌素(STZ)45 mg/(kg·d),连续5 d]和高脂组[高脂饮食(HFD)];造模2周后,高糖组随机取10只小鼠组成药物预防组[灌胃,BBR 50 mg/(kg·d)];造模4周后,高糖组随机分为模型(STZ)组(灌胃,溶剂)、BBR 25、50、100(STZ)组[灌胃,BBR分别25、50、100 mg/(kg·d)]、阿托伐他汀组[灌胃,2.5 mg/(kg·d)]、恩格列净组[灌胃,1.25 mg/(kg·d)],高脂组随机分为模型(HFD)组(灌胃,溶剂)、BBR50(HFD)组[灌胃,BBR 50 mg/(kg·d)];6周后,取小鼠主动脉进行病理切片染色及免疫组织学检测,评估动脉粥样硬化病变情况及斑块脆弱性指数。以佛波酯(PMA)诱导人单核细胞系Thp1分化为巨噬细胞,研究小檗碱对自噬和炎性反应信号通路的影响;采用Western blot检测小鼠主动脉及细胞中MIF、NLRP3、AMPK/mTOR信号通路及自噬相关蛋白表达;ELISA检测血清及细胞上清液中IL-1β的水平。结果与对照组相比,高糖及高脂组动物有典型的动脉粥样硬化病变,且斑块脆弱性指数明显升高,给予小檗碱治疗后,斑块面积减小,脆弱性指数显著下降(P<0.05);小檗碱下调小鼠主动脉组织和Thp1细胞中MIF蛋白的表达,促进AMPK的活化,抑制mTOR磷酸化,促进自噬相关蛋白LC3Ⅱ/LC3Ⅰ表达比例升高、SQSTM1/P62表达降低,下调炎性体NLRP3及IL-1β的表达。结论小檗碱能够减轻高糖及高脂引起的ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化斑块沉积并改善斑块的脆弱性,其机制可能与下调MIF的蛋白表达,以及通过AMPK/mTOR信号通路促进巨噬细胞自噬进而抑制炎性反应有关。 相似文献
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