转录辅助调节因子HCFC1突变致罕见X连锁甲基丙二酸尿症CblX型一家系报告

目的探讨X连锁甲基丙二酸尿症CblX家系的临床及基因特点。方法回顾性分析1例经血液及尿液分析发现甲基丙二酸尿症,并采用靶向捕获二代测序进行HCFC1基因分析诊断的X连锁甲基丙二酸尿症患儿的临床资料。结果患儿,男,于2月龄时出现抽搐,智力运动障碍,5月龄时表现癫痫、重度发育落后,尿甲基丙二酸、血液丙酰肉碱增高,血浆总同型半胱氨酸增高,符合甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症。甲基丙二酸尿症相关常染色体基因分析未见突变,X染色体转录辅助调节因子HCFC1第3外显子存在c.344C??T(p.Ala115Val)半合子突变,证实为CblX型甲基丙二酸尿症。患儿父母健康,曾有一子生后重度智力、运动障碍,合并难治性癫痫,于6月龄夭折。患儿母亲携带相同的突变,尿液可检出少量甲基丙二酸,血浆同型半胱氨酸轻度增高。患儿父亲未携带突变。结论以新一代测序技术首次确诊我国1例X连锁CblX型甲基丙二酸尿症家系。     

儿童时期以癫痫起病的早发型阿尔茨海默病患者及其家系早老素基因1突变研究

目的探讨1例儿童时期以癫痫起病的早发型阿尔茨海默病患者及其大家系的早老素基因1(PSEN1)突变情况。 方法选择2014年11月28日至2015年11月14日在北京大学第一医院神经内科门诊确诊为早发型阿尔茨海默病患者(先证者)及其大家系(Ⅰ～Ⅳ代)为研究对象。本例先证者为男性,现年36岁,因"癫痫,异常家族史"就诊,于本院进行遗传咨询,希望明确病因。早发型阿尔茨海默病诊断标准：①发病年龄<65岁;②临床检查结果支持痴呆的证据;③超过2个领域存在认知障碍;④进行性记忆力下降伴其他认知障碍;⑤无意识障碍;⑥无其他系统性疾病或脑疾病可解释的记忆和认知障碍。收集先证者及其家系成员临床资料,采用靶向捕获二代测序(TGS)技术对其进行基因分析,发现PSEN1突变后,对所有外显子和内含子边界PSEN1进行聚合酶链反应(PCR)检测,采用Sanger方法进行基因突变验证。本研究遵循的程序符合北京大学第一医院人体试验委员会所制定的伦理学标准,得到该委员会批准,并与受试者签署临床研究知情同意书。 结果①本例先证者(Ⅲ₁₆)于12岁时出现癫痫发作,15岁开始口服丙戊酸钠治疗后癫痫发作被控制,33岁停药后复发,再次采取丙戊酸钠缓释片治疗后癫痫被控制。本例先证者在本院进行相关检查的结果显示,智力、运动功能发育正常,头颅MRI检查结果未见异常,最终临床诊断为"原发性癫痫" 。但是,患者自述于35岁开始出现记忆力下降,定向功能减退。②先证者的祖母(Ⅰ₂)于30多岁出现精神障碍,40岁左右死亡。先证者的父亲(Ⅱ₆)、2位伯父(Ⅱ₂与Ⅱ₃)、2位姑姑(Ⅱ₄与Ⅱ₅)均于35岁左右出现进行性记忆力下降、智能倒退,均于40岁左右死亡,并符合早发型阿尔茨海默病诊断标准,而被诊断为早发型阿尔茨海默病患者。③TGS检测结果显示,先证者PSEN1基因的第5外显子c.346G>A(p.Glu116Lys)杂合突变,先证者之子(Ⅳ₁₈,12岁),先证者四姑的长子(Ⅲ₁₁,45岁)及长子之子(Ⅳ₁₁,7岁),先证者五姑的三女儿(Ⅲ₁₅,29岁),均为PSEN1基因的第5外显子c.346G>A(p.Glu116Lys)杂合突变携带者,均尚无进行性记忆力下降、智能倒退等早发型阿尔茨海默病临床症状。 结论明确早发型阿尔茨海默病患者家系的临床和分子遗传学特征,可为该病患者准确的遗传咨询和进一步的产前诊断奠定基础。     

因预防接种诱发急性脑病的甲基丙二酸尿症cblA型一例

目的 报道1例因预防接种诱发急性脑病的中国甲基丙二酸尿症的cblA型病例.方法 就病例临床、血液酯酰肉碱谱、尿有机酸、甲基丙二酸尿症相关基因等特点进行分析.结果 患儿男,1岁3个月时因“间断呕吐、酸中毒、发育落后8个月”就诊.患儿生后7个月内发育正常,7个月时接种乙肝疫苗后lh出现呕吐、昏迷.临床诊断“中度脱水,电解质紊乱,代谢性酸中毒”,经补液等治疗后好转.此后,患儿发育落后,间断呕吐.1岁3个月时接种百白破疫苗,接种3h后再次出现呕吐,嗜睡,静脉补液后未见好转,7d后喘憋、呼吸困难、昏迷.患儿血液丙酰肉碱16.3μmol/L(参考值1.0 ～ 5.0μmol/L)、丙酰肉碱/游离肉碱0.27(参考值0.03 ～0.25)增高,尿甲基丙二酸(388.21 mmol/mol肌酐,参考值0.2～3.6 mmol/mol肌酐)及其代谢产物浓度显著增高,血浆总同型半胱氨酸浓度正常,符合单纯型甲基丙二酸血症,MMAA基因存在c.650 T＞A(p.L217X)和c.742 C＞T(p.Q248X)复合杂合突变,确诊为cblA型.经羟钴铵肌内注射、左卡尼汀、低蛋白饮食及特殊配方奶粉治疗后,患儿病情逐渐好转.患儿现2岁7个月,智力运动正常.结论 报道我国首例因预防接种诱发急性脑病的cblA型甲基丙二酸尿症.对疑似遗传代谢病患儿,预防接种前的代谢筛查是减少意外的关键.     

以急性脑干脑炎及脊髓炎起病的单纯型甲基丙二酸尿症1例

MUT 基因突变引起的甲基丙二酰辅酶A 变位酶缺陷是我国单纯型甲基丙二酸尿症的主要病因。该文报道我国首例以急性脑干脑炎和脊髓炎样形式起病的MUT 型患者,探讨甲基丙二酸尿症的复杂临床表型。患儿,女,3 岁2 个月时因发热伴肢体进行性无力3 d,呼吸困难伴意识障碍1 d 就诊。头颅MRI 扫描提示双侧苍白球及脑干背侧对称片状高信号,脊髓MRI 扫描提示急性脊髓炎样改变。临床诊断为"病毒性脑炎、中枢型呼吸衰竭?",血液丙酰肉碱(6.83 μmol/L,参考值1.0~5.0 μmol/L)增高,尿甲基丙二酸(133.2 mmol/mol肌酐,参考值 0.2~3.6 mmol/mol 肌酐)显著增高,血清总同型半胱氨酸正常。MUT 基因存在c.1663C>T 和c.1630_1631GG>TA 突变,其中c.1663C>T(p.A555T)为新突变,确诊为MUT 型甲基丙二酸尿症。经特殊饮食、维生素B12、左卡尼汀治疗后,患儿病情逐渐好转。甲基丙二酸尿症临床表现复杂,早期的代谢筛查及基因诊断是鉴别病型、指导治疗的关键技术。     

3 例Menkes病患儿的临床与ATP7A基因分析及1例产前诊断研究

Menkes 病是一种罕见的X 连锁隐性遗传病,由于ATP7A 基因突变导致铜吸收障碍,铜相关酶功能缺陷,引起多系统功能障碍。该文拟通过对3 例Menkes 病患儿的临床经过和ATP7A 基因突变分析对该症进行研究,并对1 例再孕母亲进行产前诊断研究。3 例男婴于8~9 个月时来院就诊,均为婴儿期起病,主要表现为抽搐和智力运动落后,抗癫癎治疗无效,面色苍白,毛发稀疏、卷曲,小头,MRI 扫描显示脑萎缩、白质异常、基底节损害和脑血管形态改变,血浆铜蓝蛋白均显著降低,分别为70.2、73.5、81.0 mg/L（参考值210~530 mg/L）,符合经典型Menkes 病临床表型。例1 和2 的ATP7A 基因存在c.3914A>G（p. D1305G）突变,例3 为c.3265G>T（p.G1089X）突变,均为新生突变。c.3914A>G（p. D1305G）为已知突变,c.3265G>T（p.G1089X）为新突变,均为我国首次报道。例1 患儿的母亲再孕,于妊娠20 周时抽取羊水细胞,通过胎儿ATP7A 基因突变分析,进行产前诊断。羊水细胞ATP7A 基因未见c.3914A>G,提示胎儿未患与先证者相同的疾病。胎儿出生后发育正常。     

Barth综合征导致幼儿心内膜弹力纤维增生症的临床特点及其<i>TAZ</i>基因突变

目的探讨以心内膜弹力纤维增生症为主要表现的Barth综合征患儿的临床表现、诊断、治疗及TAZ基因突变情况。 方法选择2014年11月因"间断咳喘、发现心内膜弹力纤维增生症1个月",于北京大学第一医院住院治疗的1例1岁7个月男性Barth综合征患儿为研究对象。对患儿进行血常规、生化(心肌酶谱等)、心血管功能检查,尿液有机酸谱分析、血液氨基酸及酯酰肉碱谱测定,检测患儿及其父母的基因突变情况。 结果①相关检测结果：本例患儿智力正常,体格及运动发育落后,肌张力低。血常规检测结果显示中性粒细胞减少及其百分率降低。超声心动图等结果显示左心室肥大,心肌肥厚,心功能不全。尿液3-甲基戊烯二酸显著增高,为241.34 mmol/mol肌酐(正常参考值为0～4.2 mmol/mol肌酐,均值为1.1 mmol/mol肌酐),为正常均值的219.4倍。血液氨基酸谱正常,血浆游离肉碱浓度降低,为13 μmol/L(正常参考值为20～60 μmol/L)。基因检测结果显示,患儿存在TAZ基因c.280 C>T(p.R94C)突变,母亲为TAZ基因c.280 C>T杂合突变携带者。②临床治疗及预后：对本例患儿采取口服左卡尼汀、维生素B1、辅酶Q10、地高辛、酒石酸美托洛尔片等治疗后,患儿体力好转,尿液3-甲基戊烯二酸水平降至正常,心功能恢复正常。 结论Barth综合征为X连锁遗传性线粒体病,是导致心肌病的重要原因之一。尿液有机酸谱分析及TAZ基因检测,有助于该病的临床诊断及治疗。     

亚甲基四氢叶酸还原酶缺陷导致学童精神分裂症

亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）缺陷是一种少见的常染色体隐性遗传性疾病,是高同型半胱氨酸血症的常见类型之一。该文通过对1例MTHFR缺陷导致的精神障碍的临床经过、生化特点、MTHFR 基因突变进行回顾性研究,探讨该病的临床特点与诊疗方法。患儿11岁起出现精神异常,恐惧、幻听、学习困难、入睡困难、脾气暴躁、发呆、傻笑,符合精神分裂症诊断。多种精神科药物治疗无效,休学。13岁时来院就诊,血、尿总同型半胱氨酸明显升高。血浆和脑脊液叶酸均显著降低。血液蛋氨酸水平正常。患儿MTHFR基因存在665C>T纯合突变。经亚叶酸钙、维生素B12、维生素B6、甜菜碱补充治疗1周后,患儿血清及尿液总同型半胱氨酸降至正常,病情逐步改善,3个月后复学。晚发型MTHFR缺陷合并继发性脑叶酸缺乏症的患儿可表现为精神分裂症;血液及尿液总同型半胱氨酸测定、血液氨基酸测定、血清及脑脊液叶酸测定及基因分析对患者的病因诊断非常重要;补充叶酸、维生素B6、维生素B12、甜菜碱治疗有效。     

反复肺炎为主要表现的原发性肉碱缺乏症的临床特点

目的探讨以反复肺炎为主要表现的原发性肉碱缺乏症(PCD)的临床特点。 方法选择2015年9月,因"发育落后9个月,反复重症肺炎5次,咳嗽、喘息3 d",于河南中医药大学第一附属医院住院治疗的1例11个月龄女性PCD患儿为研究对象。其2～7个月龄时,因重症肺炎反复发作5次,入不同医院治疗。本次入院后,对患儿进行血常规、血生化等实验室检查、血液氨基酸及酯酰肉碱谱分析、尿有机酸分析、基因检测等,以确诊PCD;采取Gesell发育评估法评估患儿发育商(DQ)等。 结果①相关检测结果：本例患儿生长发育落后。2个月龄时发现血浆游离肉碱浓度为5.814 μmol/L(正常参考值为20.000～60.000 μmol/L),酯酰肉碱谱正常,尿有机酸分析显示非酮症性二羧基酸尿症。患儿7个月龄时在上述病例收集医院复查血浆游离肉碱浓度为3.730 μmol/L;11个月龄时,因重症肺炎再次入上述病例收集医院治疗,发现肝功能损害,心肌酶谱异常,DQ为52.7,SLC22A5基因c.1400C>G(p.S467C)和c.632A>G(p.Y211C)2个杂合突变。②治疗与随访结果：给予左卡尼汀1 500 mg/d静脉滴注,同时给予抗感染治疗及营养支持,患儿病情改善,出院后长期口服左卡尼汀800 mg/d及采取其他支持措施治疗。患儿出院后4个月未再发生呼吸道感染,15个月龄时复查肝功能及心肌酶谱恢复正常,体格及神经系统发育接近正常儿童,DQ为63.9。 结论PCD患儿的临床表现缺乏特异性,血液酯酰肉碱谱分析、尿有机酸分析及基因检测结果有助于该病的早期诊断。早期、足量左卡尼汀治疗,可有效治疗及改善PCD患儿预后。     

婴儿手足口病后肢体扭转伴发育倒退1月

患儿,女,1岁,因手足口病后肢体扭转、发育倒退1个月就诊。患儿11个月时因发热5d,皮疹伴频繁抽搐2d在当地就诊,诊断"手足口病重型、病毒性脑炎、癫癎持续状态"。颅脑MRI显示双侧基底节,双侧丘脑、大脑脚、双侧皮层及海马对称性异常信号。给予免疫球蛋白、抗病毒以及抗惊厥药物等治疗2周,效果不佳。为查明病因,进行了遗传代谢病血尿筛查。尿有机酸分析示戊二酸及3-羟基戊二酸显著增高,血戊二酰肉碱正常、游离肉碱降低。提示戊二酸尿症1型。经低赖氨酸饮食、左卡尼汀、巴氯芬等治疗1个月后患儿症状明显改善。手足口病是儿科常见病毒感染性疾病,患有遗传代谢病、免疫缺陷等潜在疾病的患儿可能出现严重合并症。对于手足口病合并难以解释的脑病患儿,应考虑潜在的遗传代谢性疾病。     

CTNS 基因突变导致幼儿胱氨酸肾病及角膜结晶

目的探讨胱氨酸病的诊断。方法回顾性分析1例胱氨酸病患儿的临床、生化和基因检测资料。结果患儿,女,4岁。2岁时出现畏光,眼科检查发现角膜结晶,3岁发现双肾结石,伴体格发育落后、佝偻病。尿液气相色谱分析多种氨基酸增加,尿糖、尿微量蛋白增高,符合范可尼综合征。血液游离肉碱降低,酯酰肉碱谱正常,赖氨酸、缬氨酸、精氨酸等多种氨基酸降低。基因分析示CTNS基因存在纯合突变c.696CG(p.323 NK),为已知突变。患儿父母均为CTNS基因c.696CG杂合突变携带者。结论对于主要表现为肾结石、肾损害,伴眼部、骨骼、甲状腺等多系统损害的患儿应注意鉴别胱氨酸病。