急性髓系白血病干细胞NOD/SCID小鼠白血病模型的建立

目的探讨用非肥胖型糖尿病/严重联合免疫缺陷（NOD/SCID）小鼠和经流式细胞仪分选出的KG1a中CD34＋CD38-的干细胞亚群建立白血病干细胞（LSCs）动物模型,为靶向治疗LSCs的药物筛选奠定体内实验基础。方法 18只雌性NOD/SCID小鼠,体质量18～20 g,鼠龄6～8周龄。实验组12只,应用流式细胞仪分选KG1a细胞中具有LSCs特性的CD34＋CD38-亚群,以2×106个/只尾静脉注射经全身X射线照射2Gy的NOD/SCID小鼠;正常对照组6只,只注射磷酸盐缓冲溶液。观察两组小鼠的一般情况和白血病发生情况,应用形态学、组织病理检查、流式细胞术、骨髓染色体检查等检测实验组小鼠的外周血、骨髓、肝脏、脾脏的白血病细胞标志。结果接种2周后实验组小鼠外周血可见白血病细胞,接种30 d实验组小鼠的白血病发病率为100%,无自发缓解;外周血、骨髓、肝、脾中均可发现大量的白血病细胞浸润;实验组小鼠骨髓细胞中CD13抗原阳性率15.47%～23.66%,并可见KG1a细胞的核型特征。结论尾静脉接种流式细胞仪分选后的CD34＋CD38-KG1a细胞于全身亚致死量X射线照射后的NOD/SCID小鼠,能成功建成全身播散的白血病模型,为进一步研究LSCs的靶向治疗药物奠定实验基础。     

雷公腾内酯与多柔比星诱导耐药白血病细胞凋亡协同作用及其机制的探讨

目的：以耐多柔比星（adriamycin,ADM）的人急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,AML）耐药细胞株HL60/ADM为研究对象,探讨IC20浓度雷公腾内酯（triptolide,TPL）能否提高ADM诱导耐药白血病细胞凋亡及其与Nrf2通路的关系。方法：流式细胞仪检测空白对照组、IC20浓度TPL单药组、ADM单药组和TPL联合ADM组处理HL-60/ADM后细胞凋亡率;实时荧光定量PCR检测各个处理组作用后,Nrf2及其下游基因醌氧化还原酶（quinone oxidoreductase,NQO1）、谷胱甘肽还原酶（glutathione reductase,GSR）及血红素加氧酶1（heme oxygenase 1,HO-1）的表达水平变化;蛋白质印迹法检测各处理组作用后Nrf2蛋白表达变化。结果：TPL单药组细胞凋亡率为（5.28±0.80）%,与空白对照组的（7.09±0.46）%比较差异无统计学意义,P=0.226;但该浓度TPL可使ADM组细胞凋亡率由（19.55±1.70）%提高到（72.62±4.83）%,是ADM单药组的3.71倍,P〈0.001。空白对照组、TPL单药组、ADM单药组及双药联合组Nrf2mRNA表达水平分别为1、0.742±0.052、0.619±0.042和0.241±0.010,NQO1分别为1、0.363±0.075、0.228±0.053和0.050±0.034;GSR分别为1、0.268±0.042、0.231±0.106和0.038±0.017;HO-1分别为1、0.495±0.023、0.282±0.099和0.048±0.036;各用药组Nrf2及其下游基因NQO1、GSR及HO-1的mRNA表达水平较对照组均出现显著下调,P〈0.001;其中双药联合组下调程度最大。蛋白质印迹法结果显示,用药组及联合组Nrf2表达水平较对照组均有不同程度下调,其中联合组下调最为明显。结论：IC20浓度雷公腾内酯可显著提高ADM诱导耐药白血病细胞凋亡,其分子机制与下调Nrf2通路有关。     

伴弥漫大B细胞成分的初诊滤泡淋巴瘤患者的临床特征及生存北大核心CSCD

目的探索初诊伴弥漫大B细胞成分的滤泡淋巴瘤(FL)患者的临床特征及生存.方法纳入国内11个医学中心2000-2020年间分级1-3a级、年龄≥18岁初诊FL患者1845例,筛选伴弥漫大B细胞成分的患者.回顾性分析患者的临床资料及生存数据,应用单因素及多因素分析筛选影响预后的因素.结果146例(7.9%)初诊FL患者病理伴弥漫大B细胞成分,中位年龄56(25~83)岁,男79例(54.1%).127例患者病理提示弥漫大B细胞成分比例,依据弥漫大B细胞比例是否≥50%将患者分为2组.研究发现,弥漫大B细胞成分≥50%患者较弥漫大B细胞成分<50%患者有更高的3级比例(94.3%对91.9%,P=0.010)、Ki-67指数≥70%比例(58.5%对32.9%,P=0.013)及PET-CT的SUVmax≥13比例(72.4%对46.3%,P=0.030).所有患者均接受CHOP或CHOP样±利妥昔单抗方案化疗,总反应率(ORR)为88.2%,完全缓解(CR)率为76.4%.在不同比例弥漫大B细胞成分组中,诱导治疗后缓解率及治疗后2年内疾病进展(POD24)发生率的差异均无统计学意义(P值均>0.05).总体预计5年无进展生存(PFS)率为58.9%,5年总生存(OS)率为90.4%,POD24患者的5年OS率较非POD24患者下降(70.3%对98.5%,P<0.001).与利妥昔单抗不维持治疗相比,利妥昔单抗维持治疗不能使患者的5年PFS率获益(57.7%对58.8%,P=0.543),5年OS率具有获益趋势,但差异无统计学意义(100%对87.8%,P=0.082).多因素分析显示,诱导治疗后未达到CR是影响患者PFS的独立危险因素(P=0.006),而LDH高于正常值是影响患者OS的独立危险因素(P=0.031).结论伴弥漫大B细胞成分≥50%的FL患者,临床及病理特征更具侵袭性,CHOP/CHOP样±利妥昔单抗方案可以改善患者的临床疗效,利妥昔单抗维持治疗不能使患者的PFS和OS获益,诱导治疗后未达到CR是影响患者PFS的独立危险因素.     

丝裂原活化蛋白激酶激酶4与肿瘤转移

丝裂原活化蛋白激酶激酶4(MKK4)是丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导通路组成的成员之一.研究发现,MKK4与肿瘤的发生和转移密切相关,作用机制复杂,能抑制肿瘤发生,近5%不同组织来源的肿瘤均有MKK4基因的功能突变缺失.MKK4基因也是一个转移抑制基因,能抑制多种肿瘤的转移.