潜在类别因子模型在基于通路的稀有变异遗传关联研究中的应用

目的研究潜在类别因子模型(latent class factor model,LCFM)在基于通路的稀有变异遗传关联研究中的应用,并和潜在类别模型(latent class model,LCM)进行比较。方法选取遗传分析工作组17(genetic analysis workshop 17,GAW17)中的VEGF通路变异数据及其200次模拟表型数据进行分析。将通路下基因中的稀有变异集合为一个新变量,和常见变异一起拟合LCM和LCFM,再调整年龄、性别和吸烟状态后分别拟合潜在类别及潜在类别因子对模拟表型Q1或Q4的线性回归模型(200次),并分别计算两种方法的统计效能和I类错误。结果 LCM将通路作为整体,统计效能为1.000,I类错误为0.030。LCFM将通路中的8个基因构造成三个因子,因子1和因子2含强效应基因,因子3含弱效应基因,其统计效能分别为0.980,1.000,0.595;I类错误分别为0.045,0.040,0.070。结论 LCFM比LCM更适宜分析通路数据。LCFM不仅能对通路中多基因信息降维,且能够根据后验概率从多个维度对人群分类,而且能估计因子载荷以反映基因间的关联强弱,为进一步的生物学机制研究提供线索。     

HOTAIR遗传变异及基因-环境交互作用 与肝癌临床特征的关联性分析

目的探讨长链非编码RNA HOX转录反义RNA(LncRNA HOTAIR)遗传变异及基因-环境交互作用与肝癌预后相关临床特征的关系。方法选取广东省南方医科大学顺德医院2010年10月-2016年10月收治的原发性肝癌新发患者923例,采用TaqMan荧光定量PCR技术检测HOTAIR rs17105613 T C、rs12427129 C T和rs3816153 G T基因型。采用χ~2检验分析肝癌临床特征分布的差异,应用logistic回归模型分析HOTAIR遗传变异对肝癌TNM分期、门静脉癌栓和发病年龄的影响。结果校正环境因素后,隐性遗传模式下rs17105613和rs3816153与肝癌TNM分期均有统计学关联(P值均0. 05),且rs12427129与吸烟对肝癌发病年龄存在统计学意义的相乘交互作用(P=0. 029)和临界统计学意义的相加交互作用(P=0. 092)。结论 HOTAIR rs17105613和rs3816153可能与肝癌TNM分期有关,rs12427129与吸烟交互作用可能对肝癌发病年龄有影响,因此HOTAIR遗传变异可能促进肝癌细胞的侵袭和转移。     

潜在类别模型和主成分法在稀有变异关联分析中的应用比较

目的比较潜在类别模型和主成分法在稀有变异遗传关联研究中的统计性能。方法利用GAW17数据库,通过集合策略将同一基因中的稀有变异合并成一个新变量,以基因为分析单位,分别运用潜在类别模型和主成分法构建常见变异和集合后稀有变异的分类潜变量或主成分,再应用线性回归模型分析基因对定量性状的整体效应,评价两种方法的I类错误和效能。结果潜在类别模型的I类错误(0.040~0.085)均不高于主成分法(0.040~0.190)。对强效应的稀有变异和常见变异,即使存在多个无关联稀有变异,潜在类别模型也能很好地分类且效能(1.000)不低于主成分法(0.990~1.000);但稀有或常见变异效应弱时主成分法效能(0.635)高于潜在类别模型(0.200)。对多数非关联基因,潜在类别模型不收敛。结论和主成分法类似,潜在类别模型也可和稀有变异的集合策略结合,通过构建遗传变异数据的分类潜变量,进行稀有变异的遗传关联研究。分析定量性状时两法均可识别较强效应的稀有变异和常见变异。人群中遗传变异分布无异质性时,潜在类别模型常不收敛,提示遗传变异和性状无关联。     

潜在类别模型在ARID1A基因低频变异与原发性肝癌遗传关联中的应用

目的应用潜在类别模型分析ARID1A基因低频变异与原发性肝癌的关系。方法根据基因的不同功能区域将ARID1A基因低频变异进行合并, 应用潜在类别模型分析合并后的ARID1A基因低频变异得到分类潜变量, 采用logistic回归分析ARID1A基因低频变异与肝癌发生之间的关系。结果潜在类别模型将ARID1A基因低频变异人群分为3类, 类别1主要为基因未突变人群, 占比94.2%(2 452/2 603);类别2主要为基因转录调控功能区突变人群, 占比4.8%(124/2 603);类别3主要为基因外显子突变人群, 占比1.0%(27/2 603)。以类别1人群作为参照, 转录调控功能区基因突变可降低肝癌的发生风险(OR为0.601, 95%CI为0.364～0.992,P=0.046)。结论潜在类别模型可识别肝癌相关基因低频变异, 潜在类别模型可推广应用于更多复杂疾病相关低频变异的遗传关联研究。