抗体或配体导向的肿瘤靶向治疗新进展

长期以来．癌症的治疗除手术和放疗以外．传统的化疗一直作为一种最主要的治疗手段。我们称这种传统的化疗药为细胞毒药物（cytotoxic drugs）。     

从肿瘤药物的研发看创新药物在中国的发展趋势——本刊编辑部专访浙江贝达药业有限公司总裁首席科学家王印祥博士

编辑部问(简称编辑部):请问是什么激励您立志求学并从事药物研发事业的?王印祥答(以下略):能有更多的学习机会当然是小时候的梦想,那时的想法非常单纯,希望能做些研究工作,感觉从事科研工作是一项很神圣的职业.在美国攻读博士学位和做博士后研究时,想法和以前有了变化,如何能把纯学术的技术和理论研究应用到更实用的产品开发上,于是就计划学成后回国创业.回国创业的初衷,也是希望推动自己看好的行业向前发展.当时国内医药行业的现状是以仿制药为主,很少有自主知识产权的新药研发,导致在新药研发领域相对落后.     

一氧化氮供体型阿司匹林对结肠癌的预防作用

全世界每年大约有13万结肠癌新发病例，其中5万多人死于结肠癌，是癌症引起死亡的第二大杀手，成为影响公众健康的主要问题。当前对结肠癌治疗的成功率很低，促使人们越来越重视结肠癌的预防。近年来，流行病学及实验室研究结果表明，长期服用阿司匹林(aspirin，ASA)可降低结肠癌、食管癌、胃癌、胰腺癌等消化道肿瘤的发病危险性，提示ASA可能对包括结肠癌在内的消化道肿瘤具有一定的预防作用。但目前临床应用ASA的胃肠道不良反应(包括消化不良、出血、梗阻、穿孔)及肾损伤较为普遍。在服用ASA的患者中每年有20％的人出现严重的胃肠道并发症。     

一氧化氮阿司匹林对血小板聚集功能的影响

目的研究一种能缓慢释放一氧化氮的新型阿司匹林（BPI-1096）对血小板聚集功能的影响。方法正常人富血小板血浆与药物在37℃条件下温育10min后，采用比浊法测定不同诱导荆作用下血小板聚集率。结果不同浓度条件下BPI-1096能够不同程度地降低由二磷酸腺苷、血小板活化因子、肾上腺素及瑞斯托霉素诱导的血小板聚集（P〈0．05），对花生四烯酸诱导的血小板聚集虽有降低但是无统计学意义；在相同浓度条件下BPI-1096与阿司匹林抑制血小板聚集率的作用无显著性差异；在不同浓度条件下BPI-1096对血小板聚集率不存在明显的浓度效应关系。结论BPI-1096作为一种新型的一氧化氮阿司匹林，能够显著抑制二磷酸腺苷、血小板活化因子、瑞斯托霉素及。肾上腺素等多种诱导条件下体外血小板聚集功能，作用强度与传统阿司匹林疗效相当，其对血小板的抑制作用强度无明显的浓度效应关系。     

BPI-1095 对人结肠癌HCT-8 细胞增殖及细胞周期的影响

 目的 探讨NO-ASA体外对结肠癌细胞增殖、细胞周期的影响。方法 采用MTT法检测NO-ASA对体外培养的结肠癌细胞的生长抑制作用;用流式细胞仪检测细胞周期分布。结果 NO-ASA对结肠癌细胞增殖有明显的抑制作用,呈量效和时效依赖关系;对细胞周期也有明显影响,表现为S期细胞比例和G2/M期细胞比例下降,G1期细胞比例升高。结论 体外NO-ASA对结肠癌细胞的增殖有明显抑制作用,对细胞周期也有明显影响。     

一氧化氮阿司匹林(NCX-4016)体外抗氧化作用

目的：探讨一氧化氮阿司匹林（NCX-4016）的体外抗氧化低密度脂蛋白的效应.方法：健康成人空腹12 h新鲜混合静脉血,离心取血浆.采用密度梯度超速离心法分离低密度脂蛋白（LDL）,鉴定其纯度并检测其浓度.以Cu^2＋体外诱导LDL氧化,制备LDL体外氧化模型,采用紫外分光光度计于234nm监测LDL氧化过程中共轭二烯键（CD）的形成情况.将NCX-4016加入反应体系,观察药物对反应体系内形成动力曲线的影响以及对LDL氧化的作用,同时以硫代巴比妥酸反应活性物（TBRAS）测定诱导LDL氧化前后过氧化脂质生成量的影响.结果：NCX-4016能够降低CD的最大生成量、延长潜伏期,降低LDL氧化产物丙二醛（MDA）的含量,并具有浓度依赖效应关系（P＜0.05）.在相同浓度条件下NCX-4016的抗LDL氧化效应显著高于阿司匹林（P＜0.05）.结论：NCX-4016对Cu^2＋诱导的LDL的氧化具有明显抑制作用.     

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂BPI-2009的抗肿瘤作用及其机制的研究

目的:探讨一种口服的表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor ,EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(BPI 2 0 0 9)的抗肿瘤作用及其机制。方法:Westernblot方法检测BPI 2 0 0 9对酪氨酸激酶和EGFR自动磷酸化的抑制作用,MTT法检测BPI 2 0 0 9对多种肿瘤细胞的生长抑制作用,使用A4 31肿瘤模型的荷瘤裸鼠进行体内的肿瘤抑制试验。结果:通过对EGFR激酶抑制剂化学文库的筛选,发现BPI 2 0 0 9是一个有效的EGFR激酶抑制剂。BPI 2 0 0 9对EGFR激酶的半数抑制浓度(IC50 )为5nmol·L- 1,当其浓度达到6 2 .5nmol·L- 1的时候可以完全抑制EGFR激酶的活性,但在10 0nmol·L- 1时对Abl、Abl相关基因(Abl relatedgenes ,Arg)以及c- Src酪氨酸激酶都没有明显的抑制作用。BPI 2 0 0 9可以阻断EGFR介导的细胞内蛋白酪氨酸的磷酸化,IC50 为4 5nmol·L- 1。在肿瘤细胞生长抑制试验中,BPI 2 0 0 9对于肿瘤细胞的生长抑制作用与EGFR在细胞中的表达密切相关。人类肿瘤细胞A4 31移植瘤抑制试验的研究表明BPI 2 0 0 9经口给药每天1次在10 0mg·kg- 1,肿瘤抑制率达6 4% ,有明显的剂量效应关系,并没有发现明显的病态和体重下降。结论:BPI 2 0 0 9是一种有效的高选择性的以EGFR酪氨酸激酶为靶点的抗肿瘤药物。     

从肿瘤药物的研发看创新药物在中国的发展趋势--本刊编辑部专访浙江贝达药业有限公司总裁首席科学家王印祥博十

王印祥博士主持了抗肿瘤药和糖尿病药的多项新药立项、专利申请和研发等。作为公司的首席科学家和主要发明人之一,主持完成了国家一类新药盐酸埃克替尼的立项、专利申请、临床前和Ⅰ-Ⅲ期临床试验。盐酸埃克替尼是中国第一个小分子靶向抗癌药（化学药1．1类）,其全新的化学分子结构已在中国和关国等获得专利授权,并申报了全球专利。     

LC/MS/MS法测定比格犬血浆中埃克替尼及其在药动学研究中的应用

目的:建立灵敏、快速的液相色谱-串联质谱(LC/MS/MS)法测定比格犬血浆中埃克替尼,并用于药动学研究。方法:健康比格犬32只,随机分成4组后,静脉(10mg/kg)或灌胃(10,20和40mg/kg)给予埃克替尼。采用LC/MS/MS法测定血药浓度,并计算出药动学参数。结果:测定埃克替尼的线性范围是0.5～10000ng/mL,日内和日间精密度(RSD)均小于10。静脉给药后AUC0-t为(27.3±15.3)μg.mL-1.h。灌胃给药后AUC0-t分别为(7.47±3.30)、(23.5±11.5)、(54.5±24.9)μg.mL-1.h,埃克替尼在犬体内的绝对生物利用度是27.4。结论:该分析方法选择性好、灵敏度高、操作简便,并成功应用于埃克替尼的比格犬药动学研究。     

EGFR-TKIs治疗非小细胞肺癌进展

目前,肺癌依然是导致人类恶性肿瘤死亡的首位疾病。在过去10年中,EGFR-TKI药物的出现,显著改善了患者的生存,从而改变了肺癌的标准治疗模式。作为一线、二线或其他治疗,EGFR-TKI药物,包括吉非替尼和厄洛替尼,在特定人群中(腺癌、女性、非吸烟、亚裔患者)疗效显著。除上述两种药物,由浙江贝达药业有限公司研发的EGFR-TKIs埃克替尼也已经完成了其III期临床试验(ICOGEN),并取得可喜的结果。本文将对以上3种EGFR-TKI药物治疗非小细胞肺癌进展进行综述。