非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药机制研究进展

晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的一线治疗正由传统的化疗向分子靶向治疗发展.根据肿瘤组织癌变驱动基因的改变,选择相应的靶向药物已成为晚期NSCLC一线治疗的发展方向.表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKI)目前已广泛用于NSCLC的治疗,其中女性、不吸烟、东亚人种及EGFR突变患者经EGFR-TKI治疗效果较好.IPASS、NEJ002、WJTOG3405、EURTAC等研究已证实EGFR-TKI 一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的疗效优于化疗,患者有明显的缓解率(response rate,RR)和无进展生存期(progress free survival,PFS)获益1].同时,OPTIMAL研究显示,厄洛替尼与吉西他滨/卡铂分别应用于EGFR突变的晚期NSCLC患者,厄洛替尼组总缓解率更高、无进展生存期更长、生活质量更好[2].     

Crizotinib治疗 EML4-ALK 阳性晚期非小细胞肺癌的临床转化研究

棘皮动物微管相关蛋白样4(echinoderm microtubule associated protein like 4,EML4)间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase,ALK)融合基因(EML4-ALK)是近年来新发现的癌变驱动基因,该融合基因阳性的非小细胞肺癌(non-smallcell lung cancer,NSCLC)患者有其独特的临床特征,可能与表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)耐药相关。针对EML4-ALK基因突变的新靶向药物———ALK抑制剂crizotinib,现已经进入Ⅲ期临床试验。Ⅰ期及Ⅱ期临床试验均证实,crizotinib治疗EML4-ALK阳性晚期NSCLC患者有效,能够改善肿瘤患者症状,患者的无进展生存期(progression free survival,PFS)延长,总体有效率(overall response rate,ORR)提高。且crizotinib的毒性作用较小,与传统化疗相比,患者耐受性较好。与其他TKI一样,crizotinib也存在获得性耐药现象,其耐药机制有待进一步研究。本文就crizotinib从基础研究向治疗EML4-ALK阳性晚期NSCLC患者临床应用的转化过程作一回顾。