阿伐他汀对亚糖尿病大鼠血糖的影响及其机制

研究阿伐他汀对亚糖尿病大鼠血糖的影响及其机制。用链脲佐菌素(35mg/kg)诱发亚糖尿病大鼠,并分别用阿伐他汀(20,100 mg/kg)治疗2周后,进行葡萄糖耐量实验,测定相应的胰岛素水平;测定肝微粒体中CYP3A1/2和CYP2C9的活性,并测定肝脏和胰腺中CYP3A1/2 mRNA表达。在细胞水平考察阿伐他汀对HepG2细胞糖利用、CYP3A酶以及ROS生成的影响,并考察阿伐他汀对INS-1细胞胰岛素释放以及ROS生成的影响。结果显示,低剂量阿伐他汀可以损伤亚糖尿病大鼠的糖耐量。CYP3A、CYP2C酶活性出现轻微增加,QT-PCR结果显示肝脏和胰腺中CYP3A1/2 mRNA表达也被低剂量阿伐他汀诱导。离体实验结果表明,阿伐他汀对HepG2细胞CYP3A酶活性呈现了低剂量诱导、高剂量抑制的现象。同时,阿伐他汀还可以剂量依赖性地降低HepG2细胞的糖利用,并增加HepG2细胞ROS水平,这一作用可以被CYP3A抑制剂红霉素逆转;阿伐他汀在抑制INS-1细胞胰岛素释放的同时,也能增加INS-1细胞活性氧(ROS)含量,这种作用也可被红霉素逆转。上述结果显示,阿伐他汀加重亚糖尿病的作用可能与其诱导P450酶和ROS过度生成有关。     

基于微透析技术及HPLC-ESI-MS测定大鼠关节腔透析液中双氯芬酸钠浓度及其应用

目的：利用微透析技术为采样平台,以双氯芬酸钠为工具药,建立大鼠膝关节腔透析液中双氯芬酸钠的HPLC—ESI—MS测定方法,满足非甾体类抗炎药物靶部位药物采集及测定的需求。方法：采用HPLC—MS单极四极杆联用技术,通过优化色谱、质谱条件,建立快速灵敏的双氯芬酸钠的液-质测定方法,并将该法应用于大鼠关节腔透析液中双氯芬酸钠浓度的测定。本法所用色谱柱为WatersSymmetry—C18（dp5扯m,150mm×2．1mmID）,流动相为甲醇－0．1％甲酸（80：20,V／V）。结果：本实验建立的大鼠膝关节腔透析液中双氯芬酸钠的HPLC—ESI-MS测定方法的最低定量限为1．95ng／mL,在1．95～125ng／mL范围内线性关系良好,批内批间精密度均小于10％。介质效应在99．9％～113．4％之间。结论：本实验成功地将微透析技术引入到大鼠关节腔部位的取样过程中,建立的大鼠关节腔透析液中双氯芬酸钠的HPLC—ESI—MS测定方法快速,灵敏。两者的结合有助于实现对以双氯芬酸钠为代表的非甾体类抗炎药物作用靶部位的取样及其药动学研究。     

泊沙康唑注射液在侵袭性真菌病高危患者中的药代动力学和安全性评价

目的 评价泊沙康唑注射液在治疗侵袭性真菌感染的高危受试者中的药代动力学（PK）特征和安全性。方法 纳入中国10家医院血液血液病中心65例侵袭性真菌感染的高危受试者,分为A组20例,B组45例。A组受试者第1～10 d给予泊沙康唑注射液300 mg（第1 d,bid;第2～10 d,qd）;第11～28 d能耐受口服的受试者转为泊沙康唑口服混悬液给药200 mg,tid。B组第1～5 d给予泊沙康唑注射液300 mg（第1 d,bid;第2～5 d,qd）;第6～28 d,能耐受口服的受试者转为泊沙康唑口服混悬液200 mg,tid。观察PK指标、安全性指标及疗效指标。结果 58例PK数据集（A组17例、B组41例）中,有57例的受试者静脉给药第3 d的C_min值在500～2 500 ng·mL^-1之间;A组、B组转为口服混悬液后,口服混悬液的C_min值变异比静脉注射液的更大[CV:30.60%～49.95%（静脉）;25.21%～87.42%（口服）];A组静脉给药后第10 d的T_max与原研产品研...     

丹参酚酸与牛血清白蛋白结合反应的特性和结构相关性研究

目的 研究丹参酚酸与牛血清白蛋白的结合反应特性及其结构相关性。方法 运用荧光和紫外光谱法研究了4种小分子天然丹参酚酸类化合物迷迭香酸、紫草酸、丹参酚酸A、丹参酚酸B(SAⅠ~Ⅳ)与牛血清白蛋白(BSA)的相互作用。结果 计算得到各SA-BSA结合体系的静态表观结合常数(KA)、结合位点数(n)、能量转移效率(E)、空间距离(r)及热力学常数ΔG、ΔH 和ΔS。4种丹参酚酸均能与BSA结合形成非共价复合物,通过静态猝灭和非辐射能量转移共同导致BSA内源荧光的猝灭。结论 丹参酚酸A(SA Ⅲ)主要通过疏水作用力与BSA结合,而其余3种丹参酚酸与BSA的结合则主要由氢键和范德华力驱动。SA-BSA相互作用体系的结合强度可以用综合反应参数［Y=lg(KA×E×n/r)］来表征,其在数值上按SAⅢ→SAⅣ→SAⅡ→SAⅠ的顺序递减,并与分子中所含游离羟基数目和分子体积等结构特性密切相关,可以利用脂-水分配系数(clogP)和单位相对分子质量下的拓扑分子极性表面积(tPSA/Mr)来预测丹参酚酸化合物与蛋白的结合程度。     

丹参酚酸A对大鼠肝微粒体细胞色素P450酶系的影响

目的:研究丹参酚酸A对大鼠肝微粒体细胞色素P450和细胞色素b_5含量以及CYP1A2和CYP2E1活性的影响.方法:将大鼠分成溶剂对照组和丹参酚酸A给药组,每组10只,雌雄各半,丹参酚酸A给药组尾静脉注射给予丹参酚酸A 20 mg·kg~(-1)·d~(-1),连续给药5 d;溶剂对照组给予相同剂量的溶剂,紫外分光光度法测定大鼠肝微粒体细胞色素P450和细胞色素b_5含量;探针底物法评价CYP1A2和CYP2E1的活性.结果:丹参酚酸A尾静脉注射连续给药5 d后,大鼠细胞色素P450和细胞色素b_5含量与对照组比较均无显著性差异;CYP1A2和CYP2E1的活性与对照组比较也无显著性差异.结论:丹参酚酸A对CYP1A2和CYP2E1没有诱导或抑制作用,与经过CYP1A2和CYP2E1代谢的药物发生相互作用的可能性较小.     

丹参酚酸与牛血清白蛋白结合反应的特性和结构相关性研究

目的研究丹参酚酸与牛血清白蛋白的结合反应特性及其结构相关性。方法运用荧光和紫外光谱法研究了4种小分子天然丹参酚酸类化合物迷迭香酸、紫草酸、丹参酚酸A、丹参酚酸B(SAⅠ~Ⅳ)与牛血清白蛋白(BSA)的相互作用。结果计算得到各SA-BSA结合体系的静态表观结合常数(KA)、结合位点数(n)、能量转移效率(E)、空间距离(r)及热力学常数ΔG、ΔH和ΔS。4种丹参酚酸均能与BSA结合形成非共价复合物,通过静态猝灭和非辐射能量转移共同导致BSA内源荧光的猝灭。结论丹参酚酸A(SAⅢ)主要通过疏水作用力与BSA结合,而其余3种丹参酚酸与BSA的结合则主要由氢键和范德华力驱动。SA-BSA相互作用体系的结合强度可以用综合反应参数[Y=lg(KA×E×n/r)]来表征,其在数值上按SAⅢ→SAⅣ→SAⅡ→SAⅠ的顺序递减,并与分子中所含游离羟基数目和分子体积等结构特性密切相关,可以利用脂-水分配系数(clogP)和单位相对分子质量下的拓扑分子极性表面积(tPSA/Mr)来预测丹参酚酸化合物与蛋白的结合程度。