红景天苷对高原红细胞增多症大鼠红细胞膜结构和功能的影响

目的研究红景天苷对高原红细胞增多症(HAPC)大鼠红细胞膜结构与功能的影响,为红景天苷防治HAPC提供科学依据。方法 40只Wistar大鼠随机分为对照组、HAPC模型组及红景天苷高、中、低剂量(200、100、50 mg/kg)组,每组8只,雌雄各半。除对照组外,其余4组制备HAPC模型。对照组、模型组大鼠ig生理盐水,红景天苷组大鼠同时ig红景天苷,给药体积为10 mL/kg,1次/d,连续给药40 d。给药结束后,股动脉取血,采用生化、酶联免疫法测定大鼠红细胞膜脂质流动性和红细胞膜总胆固醇含量、总磷脂含量,以及磷脂成分磷脂酸(PA)、磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰丝氨酸(PS)的含量,Na~+,K~+-ATPase和Ca~(2+),Mg~(2+)-ATPase的活性,红细胞内Na~+和Ca~(2+)浓度。结果红景天苷可显著提高HAPC大鼠红细胞膜脂质流动性和红细胞膜总磷脂、PA、PC、PE、PS含量,提高Na~+, K~+-ATPase和Ca~(2+), Mg~(2+)-ATPase的活性;显著降低红细胞膜总胆固醇含量、红细胞内Na~+和Ca~(2+)浓度。结论红景天苷可通过调控红细胞膜脂质成分,改善红细胞膜的功能和细胞代谢活动,进而缓解HAPC的相关症状。     

胆红素代谢酶UGT1A1介导的中药不良反应研究进展

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）是哺乳动物体内分布的一种重要的Ⅱ相代谢酶,其不仅介导了大量临床药物、毒物的代谢清除,还是机体参与内源性毒性物质胆红素代谢清除的唯一代谢酶。药物或食品中的化学成分对UGT1A1的强烈抑制会引发多种不良反应,如药物/草药-药物相互作用、高胆红素血症、肝功能异常及神经毒性等。近年来,研究发现许多草药提取物及其化学成分可通过强效抑制UGT1A1引发药物-草药相互作用等不良反应。结合药物代谢及药物毒理学相关领域的新近研究进展,系统总结了UGT1A1抑制剂筛选与评价常用方法,以及中草药化学成分对UGT1A1抑制作用的研究进展。上述信息对于临床安全合理的使用中草药,尤其是在中西药联用或中药方剂使用过程中尽可能避免因UGT1A1抑制引发的不良反应,具有重要指导意义。     

O-葡萄糖醛酸苷的生物合成研究进展

葡萄糖醛酸结合反应是机体内重要的一类代谢反应,其中O-葡萄糖醛酸结合是最常见的反应类型。O-葡萄糖醛酸苷的制备对于准确评估葡萄糖醛酸代谢产物的药理活性及安全性、药物代谢和药动学定量分析等研究至关重要。利用尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)生物合成目标代谢物是制备葡萄糖醛酸苷的重要手段之一。综述了近年来利用生物转化技术制备O-葡萄糖醛酸苷的研究进展,包括利用植物、微生物、动物来源及人重组UGT酶等不同方法制备O-葡萄糖醛酸苷的最新进展,同时还综述了近年来国内外通过对生物反应体系和转化工艺的改进与优化,实现葡萄糖醛酸苷高效制备的相关技术和工艺特点。     

中药在新冠肺炎防治中的应用和研究进展

中医药早期介入、中西医结合治疗是提高新型冠状病毒肺炎(简称"新冠肺炎",COVID-19)治愈率、降低病死率的重要手段。综述中药防治新冠肺炎的药理依据和临床应用,以及防治新冠肺炎中药的研究策略,特别介绍了本次新冠肺炎防控中临床应用有效的中药复方如清肺排毒汤等。在传承中医药理论和原则基础上,坚持以中医药理论为指导,同时借助大数据、人工智能和系统生物学等先进技术和手段,通过多学科交叉构建多水平、多维度的药效筛选和评价研究体系,从而更系统、深入和全面地揭示中药药效物质基础、作用靶点、作用机制,进一步挖掘中医药精髓。     

红景天苷防治缺血再灌注损伤的药理作用及相关机制研究进展

缺血组织内的代谢供需失衡可诱发严重的组织缺氧和功能障碍,及时恢复再灌注是心肌梗死、脑卒中和其他缺血性疾病的主要救治选择,但是再灌注会进一步激活炎症反应、加重氧化应激和细胞死亡等,进而加剧缺血组织的损伤.红景天苷是存在于红景天属植物中的一种酚类化合物,近年来越来越多研究证实红景天苷能有效防治心、脑、肝等组织的缺血再灌注损...     

源于临床有效中药活性成分的创新药物研发策略与挑战

源于中药活性成分的新药创制是我国创新药物研发的特色和优势领域,但目前仍然存在药效物质基础不清、作用靶标和机制不明确等问题,极大阻碍了中药活性成分向新药物的临床转化。该文在分析整理当前我国创新药物研发现状及进展的基础上,针对中药活性成分发展前景及面临的困境,探讨实现中药活性成分高效发现,获得化学结构新颖、作用靶标/机制独特且具有自主知识产权的候选药物,以期为中国特色创新药物研发提供新策略和新模式。     

源于中药的胰脂肪酶抑制剂研究进展

肥胖是高血压、高脂血症、动脉硬化、2型糖尿病以及多种癌症等代谢性疾病的重要诱因,抗肥胖药物一直是新药研发领域的热点。胰脂肪酶(又称三酰基甘油酰基水解酶)负责水解胃肠中50%～70%膳食脂肪,是防治肥胖的一个关键靶点。胰脂肪酶抑制剂可通过降低该酶的水解活性减少消化器官中膳食脂肪的分解和吸收,进而改善肥胖和高脂血症等代谢性疾病的症状。虽然目前临床上已有胰脂肪酶抑制剂(奥利司他)上市,但其长期服用后会出现显著的胃肠道不良反应。因此,有必要研发抑制作用强且安全性好的新型胰脂肪酶抑制剂。近年来,国内外大量研究发现部分中草药提取物及其化学成分能够通过抑制胰脂肪酶达到调节脂质代谢和防治肥胖的效果。本文结合近年来胰脂肪酶抑制剂研发领域的国内外研究进展,着重汇总了具有胰脂肪酶抑制效应的中药提取物及其化学成分,并对其抑制效应和抑制机制等进行了归纳总结。此外,作者还对该领域面临的挑战和未来降脂药物的研发方向进行了展望。上述信息不仅有助于药物化学家从中药化学成分中发现强效的胰脂肪酶抑制剂进而用于肥胖防治药物的研发,同时也为中草药及其制品防治肥胖及肥胖相关代谢性疾病提供了新思路和启示。     

阿卡宁的氧葡萄糖醛酸化代谢通路研究

目的对紫草素的立体异构单体阿卡宁的氧葡萄糖醛酸代谢通路进行研究和表征。方法采用液相色谱和质谱联用方法检测阿卡宁和其葡萄糖醛酸化代谢产物;将阿卡宁在人肝微粒体(HLM)、人肾微粒体(HKM)以及重组人类葡萄糖醛酸转移酶(UGT)中孵育,观察代谢轮廓、筛选参与催化的重组单酶、考察酶动力学;通过相关性分析以及化学抑制实验阐明UGT单酶对阿卡宁的选择性。结果阿卡宁在含尿苷5’-二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)的HLM孵育中,可以检测到1个UGT代谢产物。UGT单酶筛选发现UGT1A9高选择性催化阿卡宁。酶动力学研究显示在HLM、HKM和UGT1A9中阿卡宁的UGT代谢都呈底物抑制模式,并且表观亲和常数(Km)在3.75~4.50μmol/L。阿卡宁和已知UGT1A9探针底物异丙酚在12例个体人肝中的UGT代谢具有很好的相关性,R2为0.88。化学抑制实验显示在HLM中,厚朴酚和尼氟灭酸对阿卡宁的UGT代谢具有明显的抑制作用;睾酮、雷公藤红素和尼罗替尼对阿卡宁的UGT代谢均无明显抑制作用。结论 UGT代谢是阿卡宁(紫草素)在人体的重要代谢途径之一,阿卡宁是人类UGT1A9的一个高选择性探针底物。     

基于淫羊藿次苷Ⅱ代谢行为的体外药物相互作用研究

目的 应用体外实验方法筛选淫羊藿次苷Ⅱ在肝微粒体中的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）抑制剂,为改善淫羊藿次苷Ⅱ生物利用度提供新思路。方法 首先选择槲皮素、山柰酚、桔皮素、柚皮素、水飞蓟素、草质素、胡椒碱、甘草查尔酮A以及异银杏双黄酮作为抑制剂筛选对象,对以上9种化合物在人肝微粒体、人肠微粒体、大鼠肝微粒体、猴肝微粒体及小型猪肝微粒体中对淫羊藿次苷Ⅱ葡萄糖醛酸化反应的抑制作用进行初步研究。抑制剂分别选择低、中、高3个浓度（1、10、100 μmol/L）,采用超快速高效液相色谱（UFLC）法测定代谢产物生成速率,以UGT代谢酶残余活性评价抑制能力。从中筛选出抑制能力较强的化合物（半数抑制浓度IC₅₀≤10 μmol/L）,对其在人肝微粒体中的抑制机制进行系统研究并计算IC₅₀及抑制常数（K_i）值。IC₅₀值的测定采用单一底物浓度法,在不同浓度代谢酶抑制剂的孵育体系中,代谢产物的生成速率不同,应用非线性回归分析计算而得。K_i的测定需在孵育体系中设计3～4个底物浓度以及4～5个包括0点在内的抑制剂浓度,抑制动力学类型通过Dixon作图法和Lineweaver-Burk作图法确定,采用二次作图法计算K_i。结果 山柰酚、槲皮素及甘草查尔酮A对淫羊藿次苷Ⅱ在不同种属肝微粒体及人肠微粒体中的葡萄糖醛酸化反应均具有较强的抑制作用;对在人肝微粒体中的葡萄糖醛酸化反应抑制作用的IC₅₀值分别为（1.01±0.26）、（4.65±0.51）、（5.34±1.00） μmol/L;Dixon作图法及Lineweaver-Burk作图法表明,甘草查尔酮A能够竞争性抑制淫羊藿次苷Ⅱ在人肝微粒体中的葡萄糖醛酸化反应,K_i值为0.18 μmol/L;槲皮素遵循混合型抑制动力学模型,K_i值为0.23 μmol/L;山柰酚符合非竞争型抑制动力学模型,K_i值为0.36 μmol/L。结论 山柰酚、槲皮素及甘草查尔酮A能够降低淫羊藿次苷Ⅱ在不同种属肝微粒体中的葡萄糖醛酸化反应速率,使代谢产物生成减少,清除减慢。     

仿制药质量和疗效一致性评价工作建议

目前,中国医药产业正处于蓬勃发展期,国家在此时推行仿制药质量一致性评价对提升中国制药行业整体水平,保障公众用药安全等具有重大意义。本建议针对当前中国制药行业在药品质量一致性评价中面临的困惑,结合国外药品评价相关制度和经验,从药品分类及其申报原则、药品终点评价指标及其科学内涵、仿制药生物等效性评价相关原则等方面进行了细致剖析,并归纳总结了药品质量一致性和优劣性的评价原则及注意事项。此外,作者还针对中国制药行业的现状和存在的一些具体问题,提出了仿制药质量和疗效一致性评价的一些具体工作建议。