基于全程质量控制理念的中药标准化体系研究思路探讨

药品质量源于设计,对药品生产整个生命周期的良好设计可使药品达到预期的质量要求。针对目前中药产业存在的问题,该文从国家战略层面出发,以国际制造业质量控制理念为指导,结合中药产业自身特点和发展现状,提出基于全程质量控制理念的中药标准化体系建设,其内涵是建立中药以三性指标为核心的综合质量指标体系、中药材和饮片的质量标准和规范体系、中药质量追溯体系、中药全程质量控制数据监控系统和中药全程质量管理体系这相互关联的5个体系,通过"顶层设计-分步实施-系统整合"的工作流程实现中药产业的全过程系统科学研究。通过对各环节质量标准间系统关联性的分析,建立各环节及全程标准操作规程,构建高标准的中药产业链全面质量管理体系,为中药全程质量控制体系的构建提供示范,为中药产业的标准化提供系统性的参考和依据。     

离体法及在体法对黄连水煎液中肠吸收多成分的初步研究

药物药效的发挥与其在机体内始终处在吸收、分布、代谢、排泄这种动态变化的过程密不可分,而吸收作为口服药物进入机体的首要环节格外受到重视。中药作为多成分与多靶点的药物,单一成分的性质与其在多成分环境中所表现出来的性质会有差别。该文以黄连提取物中的生物碱为主要研究对象,建立黄连中生物碱成分含量测定的分析方法。并通过离体翻转肠囊实验及肠道灌流并行采血实验初步锁定黄连水提液中可透过肠壁吸收并吸收入血的成分,为后续对黄连多成分的吸收代谢研究提供数据参考与支持。     

黄连提取物的中药生物药剂学分类系统研究

中药生物药剂学分类系统(CMMBCS)的优势之一,是将分类归属的研究层面从单成分扩展到中药多成分,进而从多成分扩展到中药整体研究层面。该研究以黄连提取物中的生物碱为主要研究对象,探究生物碱单一成分及黄连提取物中各生物碱成分的水溶解性及肠渗透性变化规律,并对黄连提取物整体做中药生物药剂学分类系统归属研究。其中采用经典摇瓶法和高效液相色谱法测定生物碱单一成分及提取物中各生物碱成分的溶解度变化及分类,采用在体单向肠灌流法进行生物碱吸收定量研究,同时采用自定义权重系数法对黄连提取物整体进行渗透系数计算。     

HS-SPME-GC-MS联用分析急性子生品和炒制品挥发性成分

目的:分析比较急性子生品与炒制品的挥发性成分,为后续药理活性研究奠定基础。同时,考察炮制对急性子中挥发性成分的组成和含量的影响,以期为急性子药材的临床应用提供科学依据。方法:采用顶空固相微萃取-气相色谱质谱联用(HS-SPME-GC-MS)技术分别对急性子生品和炒制品中挥发性化学成分进行提取和分析鉴定,并利用面积归一化法计算各成分的含量。结果:共鉴定出49种化学成分,主要为醛类、醇类、萜类化合物。从急性子生品挥发性物质中分离出37个色谱峰,鉴定出30种化学成分,占挥发性成分总量的85.5%;从急性子炒制品挥发性物质中分离出30个色谱峰,鉴定出24种化学成分,占挥发性成分总量的90.57%。结论:急性子炒制前后其挥发性成分的组成和含量变化较大,炒制后急性子在香料香精和食品工业中应用价值较高,然而炒制前后急性子的药理作用变化不大。该研究为急性子炒制前后各成分的药理作用及其作用机制的进一步研究提供物质基础,为急性子的临床应用提供参考。     

基于P-糖蛋白的肠吸收在体单向肠灌流模型验证

对基于P-糖蛋白(P-gp)肠吸收单灌流模型进行验证。首先,通过酚红灌流,采用质量法进行水分校正,通过高效液相色谱法对灌流前后酚红水平进行检测,以验证肠上皮细胞的紧密连接结构正常,且肠上皮的完整性保持良好;其次,采用FDA指定阳性药地高辛对模型进行验证,给予大鼠不同质量浓度维拉帕米后,对大鼠回肠段地高辛吸收参数进行观察对比。酚红在大鼠体内回肠段存在吸收,吸收参数有效渗透系数Peff为(1.09±0.62)×10~(-6)cm·s~(-1),结果表明肠上皮细胞的紧密连接结构正常,且肠上皮的完整性保持良好,地高辛灌流不给予维拉帕米时,地高辛在回肠段存在一定程度的吸收,吸收参数有效渗透系数Peff为(1.07±0.59)×10~(-5)cm·s~(-1),给予大鼠0.01,0.1 mmol·L~(-1)浓度的维拉帕米后,地高辛在大鼠回肠的吸收呈上升趋势,吸收参数有效渗透系数Peff分别为(1.58±0.69)×10~(-5),(3.28±0.95)×10-5cm·s~(-1),高浓度时,数据差异具有统计学意义(P0.05)。地高辛灌流实验验证了小肠上皮P-gp表达完整,可以用于P-gp外排转运体的研究。     

中药生物药剂学分类系统中多成分环境下小檗碱的特性溶出速率研究

该研究就中药生物药剂学分类系统(biopharmaceutics classification system of Chinese materia medica,CMMBCS)中的特性溶出速率问题,利用旋转盘系统考察人工制造的多成分环境对特性溶出速率的影响,并利用所获数据进行分析总结相关规律。采用递进式设计,分别研究了单一成分(葛根素、黄芩苷和甘草酸)、2成分(葛根素+黄芩苷,葛根素+甘草酸,黄芩苷+甘草酸)和3成分(葛根素+黄芩苷+甘草酸)环境对小檗碱特性溶出速率的影响趋势,为多成分环境下中药成分的吸收相关研究奠定基础。     

采用在体单向肠灌流模型研究荷叶多成分整体的肠渗透性

研究荷叶多成分整体的肠渗透性,明确荷叶成分间吸收过程中的相互作用。采用大鼠在体单向灌流法。结果表明,荷叶中荷叶碱、去甲基荷叶碱、芦丁、异槲皮苷、紫云英苷、槲皮素、山柰酚7种单体成分的有效渗透系数(Peff)大于0.5×10~(-4)cm·s~(-1),在生物药剂学分类系统(biopharmaceutics classification system,BCS)肠渗透属性中,属高渗透性成分,而儿茶素、金丝桃苷为低渗透性成分。然而,在荷叶总提取物多成分环境下,成分的渗透行为发生了变化,对荷叶中不明确成分进行半定量分析发现,在多成分环境下,可标识的9个成分中有3个成分Peff小于0.5×10~(-4)cm·s~(-1)。在多成分环境下,7个未知成分中,3个成分属于高渗透性成分,4个成分属于低渗透性成分。该研究初步明确了荷叶中多成分整体的肠渗透性,为揭示中药多成分环境下的吸收机制奠定一定的基础。     

葛根芩连汤中小檗碱的中药生物药剂学分类系统属性研究

中药生物药剂学分类系统(CMMBCS)的顶层研究之一是中药复方对单一成分的影响研究,除单成分自身溶解性和渗透性外,需结合复方中多成分环境下其溶解性和渗透性各自提升度来进行分类。该文主要是研究葛根芩连复方中小檗碱的CMMBCS分类属性的变化,即小檗碱在葛根芩连汤中的溶解性和渗透性,考察其在整个复方环境中的变化及分类。采用经典摇瓶法和高效液相色谱法测定其在复方中的溶解度变化,并采用大鼠离体外翻肠囊实验进行小檗碱肠吸收定性,采用在体单向灌流法进行小檗碱肠吸收定量研究,同时和肠道血管并行采血实验进行吸收入血的定性和定量研究。     

多成分环境下甘草次酸肠吸收行为的研究

目的考察多成分环境下甘草次酸在大鼠肠道中的吸收特性。方法采用大鼠在体单向肠灌流模型考察多成分环境下甘草次酸在大鼠肠道中的吸收情况,HPLC法测定肠灌流收集液中甘草次酸的量,计算甘草次酸在大鼠回肠中的有效渗透系数(Peff)、吸收速率常数(Ka)和吸收分数(Fa),考察甘草次酸不同质量浓度、P-糖蛋白(P-gp)抑制剂维拉帕米,以及不同成分配伍对甘草次酸肠吸收的影响。结果 10、20μg/m L甘草次酸灌流液在回肠段的Peff、Ka和Fa值无显著差异,加入100μmol/L维拉帕米后,10μg/m L甘草次酸的Peff、Fa值增大,说明甘草次酸可能为P-gp的底物;2种成分配伍后,黄芩苷对甘草次酸肠吸收的影响最明显,使甘草次酸的Peff值由(4.05±0.78)×10-5 cm/s降低到(2.18±0.63)×10-5 cm/s,减少甘草次酸的渗透。而葛根素、小檗碱对甘草次酸渗透性无明显影响。3种成分配伍的实验结果表明,甘草次酸与葛根素、小檗碱配伍后,渗透系数未发生改变,甘草次酸与葛根素、黄芩苷配伍后渗透系数发生改变,但变化不明显,甘草次酸与黄芩苷、小檗碱配伍后,渗透性降低,Peff值由(4.05±0.78)×10-5 cm/s降低到(1.35±0.69)×10-5 cm/s,黄芩苷对甘草次酸肠吸收影响最明显。结论甘草次酸在大鼠回肠段能较好地被吸收,一定范围内的药物质量浓度对甘草次酸的Peff和Ka无明显影响,初步确定其吸收机制为被动扩散,甘草次酸是P-gp的底物,且存在转运蛋白饱和现象;黄芩苷对甘草次酸的吸收影响显著,可能是通过诱导P-gp的表达,增加了甘草次酸从细胞内到细胞外的外排,降低了甘草次酸的渗透,影响其吸收。