Die Bis- und Mono-digitoxoside des Digitoxigenins und Digoxigenins: Metaboliten des Digitoxins

Zusammenfassung Nach intravenöser Injektion von Digitoxin bei Ratten werden aus 48 Std-Harn und -Kot 10 Verbindungen isoliert. Davon lassen sich 6 als Digitoxin, Digitoxigenin-bis-digitoxosid, Digitoxigenin-monodigitoxosid, Digoxin, Digoxigenin-bis-digitoxosid und Digoxigeninmono-digitoxosid identifizieren. Die Mutterverbindung Digitoxin stellt (auf molarer Basis berechnet) nur 6% des isolierten Materials. Hauptbestandteile sind vielmehr Digoxin (20%) und vor allem Digoxigenin-bis-digitoxosid (62%). Mit den erreichten Metaboliten-Identifikationen ist die Existenz einer 12-Hydroxylase und einer Digitoxosid-Hydrolase im tierischen und menschlichen Organismus gesichert. Die pharmakologische Bedeutung der Fermentreaktionen wird darin erkannt, Digitoxin der Ausscheidung oder Inaktivierung zuzuführen.Mit 5 TextabbildungenUntersuchungen mit Herzsteroiden, 5. Mitteilung. — Über einen Teil der Ergebnisse wurde schon kurz berichtet²³.     

Über die Absorptionsspektren von Herzgiften in Schwefelsäure

Zusammenfassung Im Rahmen einer Arbeitenreihe über das Stoffwechsel-Schicksal von Herzgiften wird in der vorliegenden Mitteilung die Eignung von Absorptionsspektren in Schwefelsäure als mikroanalytisches Verfahren für die Identifizierung von Metaboliten des Cardenolid- und Bufadienolid-Typs geprüft. Auf Grund von Untersuchungen über den Einfluß der Zeit und der Schwefelsäure-Konzentration werden Standardbedingungen festgelegt. Eine Prüfung der Beziehungen zwischen Molekülstruktur und Spektrum bei 23 Geninen ergibt, daß sich zwar Carbonyl- und vor allem Hydroxylgruppen sowie Doppelbindungen am stärksten auf die Absorptionen auswirken, jedoch auch Stereoisomerien in den Spektren zur Geltung kommen. Die Banden sind weniger charakteristisch für bestimmte Molekülgruppen als typisch für das Molekül als Ganzes. Die Zucker der Glykoside können die Spektren auch dann wesentlich beeinflussen, wenn sie für sich allein kaum Absorptionen hervorrufen. Unter bestimmten Voraussetzungen läßt sich jedoch die Spektralanalyse in Schwefelsäure auch auf Glykoside anwenden. Die Grenzen der Reproduzierbarkeit der Spektren werden festgelegt und die Möglichkeit ihrer Anwendung für die quantitative Bestimmung von Dihydro- und Iso-Derivaten der Cardenolide herausgestellt. Die Leistungsfähigkeit der Spektralanalyse in Schwefelsäure wird an Hand eines Vergleichs mit den Leistungen von konkurrierenden Verfahren abgewogen.Mit 4 TextabbildungenUntersuchungen mit Herzsteroiden, 6. Mitteilung.Meinem verehrten Lehrer, Herrn Professor P. Wels, in Dankbarkeit zum 70. Geburtstag gewidmet.     

Über Spaltung und Hydroxylierung von Digitoxin bei der Ratte

Zusammenfassung Ratten i.v. eingespritztes Digitoxin erfährt durch Fermentwirkung eine schrittweise Kürzung der Digitoxosekette, die über das Bis- zum Mono-Digitoxosid des Digitoxigenins führt. Offenbar geht die Spaltung noch weiter; das Produkt ist jedoch nicht Digitoxigenin, sondern Digitoxigenin-Konjugat. Die beschriebene Glykosidspaltung scheint die hauptsächliche Abbaureaktion zu sein, die Digitoxin im Organismus erfährt. — Digitoxigenin wird nur nach intragastraler Injektion von Digitoxin gefunden, jedoch bei geringen Mengen ausschließlich im Magen und Dünndarm. Auf Grund dieser Feststellungen wird die Genin-Hypothese der Kumulation abgelehnt.Neben der Glykosidspaltung läuft eine Hydroxylierung am Kohlenstoff 12 her, welche zur Bildung der entsprechenden Digoxigenin-Glykoside führt. Bestimmungen über den prozentualen Anteil der hydroxylierten Derivate an der jeweiligen Gesamtmenge Glykosid in Geweben und Ausscheidungen innerhalb der ersten zwei Tage nach Injektion von Digitoxin zeigen, daß die Hydroxylierung eine hervorragende Bedeutung für die Ausscheidung der Glykoside hat. In Verallgemeinerung dieser und anderer Feststellungen wird eine Theorie über die Ursache der unterschiedlichen Kumulationsneigung von Herzglykosiden aufgestellt, die als entscheidendes Differenzierungsmerkmal die Polarität des jeweiligen Glykosids und dessen Metaboliten herausstellt.Mit 3 TextabbildungenUntersuchungen mit Herzsteroiden, 4. Mitteilung.Über einen Teil der Ergebnisse wurde schon auf der 24. Tagung der Deutschen Pharmakologischen Gesellschaft am 26. 9. 1958 in Berlin berichtet [Repke (6)].     

Entecavir resistance is rare in nucleoside naïve patients with hepatitis B

Comprehensive monitoring of genotypic and phenotypic antiviral resistance was performed on 673 entecavir (ETV)-treated nucleoside na?ve hepatitis B virus (HBV) patients. ETV reduced HBV DNA levels to undetectable by PCR (<300 copies/mL, <57 IU/mL) in 91% of hepatitis B e antigen (HBeAg)-positive and -negative patients by Week 96. Thirteen percent (n = 88) of the comparator lamivudine (LVD)-treated patients experienced a virologic rebound (> or =1 log increase from nadir by PCR) in the first year, with 74% of these having LVD resistance (LVDr) substitutions evident. In contrast, only 3% (n = 22) of ETV-treated patients exhibited virologic rebound by Week 96. Three ETV rebounds were attributable to LVDr virus present at baseline, with one having a S202G ETV resistance (ETVr) substitution emerge at Week 48. None of the other rebounding patients had emerging genotypic resistance or loss of ETV susceptibility. Genotyping all additional ETV patients with PCR-detectable HBV DNA at Weeks 48, 96, or end of dosing identified seven additional patients with LVDr substitutions, including one with simultaneous emergence of LVDr/ETVr. Generally, ETV patients with LVDr were detectable at baseline (8/10) and most subsequently achieved undetectable HBV DNA levels on ETV therapy (7/10). No other emerging substitutions identified decreased ETV susceptibility. In conclusion, ETVr emergence in ETV-treated nucleoside na?ve patients over a 2-year period is rare, occurring in two patients with LVDr variants. These findings suggest that the rapid, sustained suppression of HBV replication, combined with a requirement for multiple substitutions, creates a high genetic barrier to ETVr in nucleoside na?ve patients.     

Antiviral activity of enteric-coated didanosine,stavudine, and nelfinavir versus zidovudine plus lamivudine and nelfinavir

OBJECTIVE: To assess and compare the activity and safety of capsules containing enteric-coated beadlets of didanosine given once daily with stavudine and nelfinavir with that of a standard reference triple drug regimen of zidovudine plus lamivudine and nelfinavir. DESIGN: Multinational, 49-site, prospective, open-label, randomized, two-arm comparison study. PARTICIPANTS: HIV-infected subjects with limited or no previous antiretroviral therapy who had plasma HIV RNA levels of >or=2000 copies/mL and CD4 cell counts of >or=200/mm3 (511 were randomized to treatment groups, and 352 completed the study). INTERVENTIONS: Triple antiretroviral therapy for 48 weeks: didanosine EC (400 mg once daily), stavudine (40 mg twice daily), and nelfinavir (750 mg three times daily) or a twice-daily coformulation of zidovudine (300 mg) plus lamivudine (150 mg) and nelfinavir (750 mg three times daily). MAIN OUTCOME MEASURE: Proportion of subjects with HIV RNA levels of <400 copies/mL at week 48 based on an "intent-to-treat, missing = treatment failure" analysis. RESULTS: The two treatment groups were similar in the proportion of treatment responders (i.e., HIV RNA level of <400 copies/mL), with 54% of subjects in the didanosine EC and zidovudine plus lamivudine treatment groups responding at week 48. Results of other analyses supported those of the primary analysis. The two study regimens were associated with similar numbers of adverse events. CONCLUSIONS: The antiviral efficacy of a triple combination regimen containing once-daily didanosine EC is similar to that of a reference triple combination regimen.     

A dose-ranging study of the efficacy and tolerability of entecavir in Lamivudine-refractory chronic hepatitis B patients

BACKGROUND & AIMS: Entecavir is a nucleoside analogue with potent in vitro activity against lamivudine-resistant hepatitis B virus (HBV). This randomized, dose-ranging, phase 2 study compared the efficacy and safety of entecavir with lamivudine in lamivudine-refractory patients. METHODS: Hepatitis B e antigen (HBeAg)-positive and -negative patients (n = 182), viremic despite lamivudine treatment for > or =24 weeks or having documented lamivudine resistance substitutions, were switched directly to entecavir (1.0, 0.5, or 0.1 mg daily) or continued on lamivudine (100 mg daily) for up to 76 weeks. RESULTS: At week 24, significantly more patients receiving entecavir 1.0 mg (79%) or 0.5 mg (51%) had undetectable HBV DNA levels by branched chain DNA assay compared with lamivudine (13%; P < .0001). Entecavir 1.0 mg was superior to entecavir 0.5 mg for this end point (P < .01). After 48 weeks, mean reductions in HBV DNA levels were 5.06, 4.46, and 2.85 log(10) copies/mL on entecavir 1.0, 0.5, and 0.1 mg, respectively, significantly higher than 1.37 log(10) copies/mL on lamivudine. Significantly higher proportions of patients achieved normalization of alanine aminotransferase levels on entecavir 1.0, 0.5, and 0.1 mg (68%, 59%, and 47%, respectively) than on lamivudine (6%). One virologic rebound due to resistance occurred (in the 0.5-mg group). CONCLUSIONS: In HBeAg-positive and HBeAg-negative lamivudine-refractory patients, treatment with entecavir 1.0 and 0.5 mg daily was well tolerated and resulted in significant reductions in HBV DNA levels and normalization of alanine aminotransferase levels. One milligram of entecavir was more effective than 0.5 mg in this population.