肾近端小管细胞系在药物肾毒性评价中的应用

肾脏是药物毒副作用的主要靶器官，而肾近端小管拥有庞大的转运系统和丰富的生物转化酶，对外源性毒物的损害特别敏感，是研究药物肾毒性可靠的细胞模型。利用肾近端小管上皮细胞系在药物开发早期优化筛选先导化合物，并比较结构相似化合物的相对肾毒性，是近年来药物发现毒理学研究的重点和热点。本文就国内外常用的几株肾近端小管上皮细胞系的生理生化特点、常见检测终点和指标及其在药物研究开发中的应用作一简要综述。     

褪黑素抗氧化保护作用机制及应用的研究进展

褪黑素(MT)除具有调节睡眠、生殖及昼夜节律等生理功能外，还具有抗氧化活性，是一种高效自由基清除剂。从抗氧化的化学机制方面看，MT为高选择性电子供体，不易发生氧化还原循环反应，也无促氧化副作用。从抗氧化的生物学机制方面看，MT通过保护生物大分子，抑制细胞凋亡和诱导抗氧化防御酶发挥抗氧化效应。体内外动物实验表明，MT对神经性疾病、环境化合物的靶器官毒性、自发性和诱发性肿瘤、糖尿病和胚胎发育异常等自由基损伤性疾病都有不同程度的保护作用。     

3-AP:一种新型核糖核苷酸还原酶抑制剂

近年来高通量筛选、组合化学和基因工程等先进技术的应用加速了抗肿瘤药物的研发进程。对新靶点的药物和传统机制的更加有效的细胞毒性药物成为研究的热点。3-氨基吡啶．2-甲醛硫代缩氨基脲(3-AP)是一种新的核糖核苷酸还原酶(RR)抑制剂，属于2-杂环甲醛硫代缩氨基脲的衍生物；该类化合物是目前为止最强的RR抑制剂，     

大鼠出生前接触苯妥英和(或)褪黑素对学习记忆的影响

目的　探讨褪黑素对苯妥英诱发的仔代学习记忆功能发育异常的影响。方法　Wistar孕大鼠于妊娠d 11～ 14ig苯妥英 10 0 ,2 0 0mg·kg- 1·d- 1或合并ig褪黑素 4 0mg·kg- 1(每日 3次 ) ,观察F1代仔鼠的味觉回避反射、穿梭反射和Morris水迷宫空间识别能力。结果　出生前染毒仔鼠成年后味觉回避反射、主动回避反射及空间识别等学习和记忆能力下降。褪黑素和苯妥英合并用药组仔鼠上述 3种学习和记忆能力均有不同程度的改善。结论　褪黑素对苯妥英诱发的大鼠仔代学习记忆功能发育异常具有拮抗作用 ,该效应可能与其拮抗胚胎脑组织中氧化应激反应有关。     

大鼠出生前接触苯妥英和褪黑素对仔代反射功能发育及自发运动的影响

目的 :探讨苯妥英 (DPH)神经发育毒性与胚胎脑组织中自由基产生和氧化应激反应的关系。方法 :Wistar孕鼠于妊娠d 11～ 14经 0 ,10 0 ,2 0 0mg·kg-1DPH或合并 4 0mg·kg-1褪黑素 (MT)染毒处理 ,研究MT对DPH的仔代反射功能发育及自发运动损害作用的拮抗效应。结果 :孕鼠在染毒期及染毒后增重下降 ,仔代体重减轻 ,哺乳期死亡率增高 ;DPH染毒仔鼠的转身运动增多 ,空中翻正反射及游泳能力发育延迟 ,成年后行走次数、站立次数、刻板动作等自发活动增多 ,旋转手比率增多 ,对阿朴吗啡“激发”反应性增强。MT和DPH合并处理可明显拮抗上述DPH仔鼠的行为异常。结论 :氧化性损伤在DPH神经发育毒性发生中发挥重要作用 ,而MT可拮抗其毒性作用。     

活性氧与线粒体损伤研究概述

线粒体在细胞生长、增殖分化和死亡等生命活动中扮演着十分重要的调控者的角色,也是许多药物毒性作用的靶标。活性氧(ROS)是细胞代谢不可避免的产物,其能作用于线粒体,是引起线粒体损伤主要的途径之一。本文介绍了线粒体的结构与功能,重点从线粒体氧化磷酸化功能的破坏、线粒体膜通透性的改变和线粒体DNA的突变等方面阐述了ROS引起线粒体损伤的机制。     

利用1H-NMR技术研究大黄素染毒后大鼠内源性代谢物的改变

目的 采用¹H NMR的代谢组学技术揭示大黄素的肾毒性机制,寻找肾脏损害的早期生物标志物.方法 雄性SD大鼠20只,随机分为溶剂对照,大黄素170、500、1 500 mg/(kg·d)3个剂量组,连续给药16 d,给药结束后收集24 h尿液,血浆及肾组织,测定¹H NMR谱,并进行血浆生化指标测定和肝脏组织病理学检查.结果 1 500 mg/(kg·d)大黄素服用16 d可引起大鼠血肌酐下降,大黄素可导致肾细胞胞浆中出现明显的空泡化改变.代谢成分的改变主要表现为血液中乳酸、糖、氨基酸和脂肪酸成分下降;尿液中乳酸、糖和氨基酸成分增加;肾脏组织中醋酸盐和肌酐/肌酸明显升高,乳酸和胆碱/磷酸卵磷脂水平下降,饱和与不饱和脂肪酸及磷脂的成分比例明显改变.结论 代谢组学分析在识别药物诱导代谢成分改变方面较传统技术更灵敏;脂肪和能量代谢紊乱参与了大黄素的肾毒性,尿液中氨基酸、葡萄糖氧化三甲胺(TMAO)及肌酐可作为大黄素诱导肾组织损害的潜在生物标志物.     

安全性药理学试验的质量保证

安全性药理学（safety pharmacology）试验是最晚列入良好实验室规范（good laboratory practice,GLP）管理的毒理学试验。安全性药理学试验为多个小型试验的组合,涉及到多组生理功能的检测,在药品非临床研究质量管理规范和质量保证方面有其特殊性。该文从安全性药理学的定义和范围、研究内容、执行GLP的要求、实验室资质的确认、试验关键阶段的检查、原始资料和报告的审核等方面分析了安全性药理学试验质量保证的程序、要求和注意事项。     

羟基脲对大鼠Sertoli-germ细胞共培养的影响

目的：观察羟基脲（Hydroxyurea,HU）对雄性大鼠Sertoli-germ细胞共培养的细胞毒性作用。方法：在Sertoli-germ细胞共培养模型中分别加入不同浓度HU（0、10^-3、10^-2、10^-1mol/L）后,孵育96h;以及加入10^-2mol/LHU后分别孵育24、48、72、96h。结果：在各给药组,96h时HU导致germ细胞从Sertoli细胞层的脱落增加,呈现量效关系。在10^-3mol/L以上浓度组,细胞活性逐渐下降,细胞脱落增加。同样,随着给药时间的增加,germ细胞脱落率和乳酸脱氢酶（LDH）的漏出逐渐增加,细胞活性逐渐下降。结论：HU对雄性大鼠睾丸Sertoli-germ细胞共培养模型的germ细胞具有明显毒性作用。