苯并噻二嗪类24个衍生物抗心肌缺血损伤作用的初筛

目的 观察二氮嗪及并丙噻二嗪类新衍生物(2001～2024)对小鼠心肌细胞的保护作用,为寻找抗心肌缺血的创新药物提供实验依据.方法 在培养大鼠心肌细胞缺氧复氧损伤模型上,采用MTT法观察二氮嗪及苯并噻二嗪类新衍生物对心肌细胞的保护作用.在异丙肾上腺素(isoproterond,ISO)所致小鼠心肌缺血模型上,通过测定磷酸肌酸激酶(creatine kinase,CK)活性,镜下心脏组织形态学变化观察新化合物2010、2023对缺血心肌的保护作用.结果 在心肌细胞缺氧复氧损伤模型上,新化合物2010、2013、2022、2023、2024在10～100 μmol/L浓度范围内与溶剂对照组相比能明显增强细胞活力.在异丙肾上腺素(ISO)所致小鼠心肌缺血模型上,2010、2023在1～9 mg/kg范围内与溶剂对照组相比能明显降低血清CK水平,减轻心肌细胞病理损伤.结论 新化合物2010、2023可显著对抗心肌细胞的缺氧复氧损伤及异丙肾上腺素所致小鼠的心肌缺血损伤.     

唑尼沙胺的化学合成技术研究

目的用两种方法合成唑尼沙胺,选择最佳合成路径。方法以1,2苯-并异噁唑-3-乙酸为起始原料,分别通过1步或3步反应合成1,2苯-并异噁唑-3-甲磺酸钠,然后经氯化和氨解,合成了抗癫痫药唑尼沙胺。结果目标化合物经1H NMR和MS确证,两条路线的总收率分别为31.6%和46.2%。结论路线2工艺简单,条件温和,收率较高,适合工业化生产,故路线2优于路线1。     

米格列奈钙的合成

目的米格列奈钙的合成。方法以苄基琥珀酸为起始原料,经(R)-1-苯乙胺拆分得到(S)-2-苄基琥珀酸,和乙酸酐反应制备成酸酐,与顺式全氢化异吲哚缩合,最后和氯化钙反应得米格列奈钙。结果以苄基琥珀酸计反应的总收率为11.4%。结论该路线操作简单,反应条件温和,适合工业化生产。     

蛇床子素在体外对人肝癌细胞增殖和侵袭的抑制作用

目的：研究蛇床子素在体外对人肝癌HepG2、SMMC-7721、Bel-7402细胞增殖和侵袭的抑制作用。方法：取人肝癌细胞进行复苏,传代,培养。实验分为空白组和给药组,给药组给予不同浓度梯度（50、100、150、200 μmol/L）蛇床子素药液处理。利用MTT法和细胞集落实验测定不同浓度蛇床子素体外抑制人肝癌细胞增殖作用;利用细胞划痕实验和Transwell小室实验测定不同浓度蛇床子素对人肝癌细胞的迁移和侵袭的抑制作用;利用蛋白质印迹（Western blot）法评价蛇床子素对人肝癌细胞中上皮细胞-间充质转化（EMT）相关蛋白E-cadherin和细胞迁移相关蛋白基质金属蛋白酶2（MMP-2）表达情况的影响。结果：蛇床子素能在体外抑制人肝癌细胞HepG2、SMMC-7721 和Bel-7402 的增殖,IC50 值分别为147.62、141.57、179.67 μmol/L,呈现一定的浓度依赖性。与空白组相比,给药组在蛇床子素50、75、100 μmol/L浓度条件下可以显著抑制人肝癌细胞增殖（P ＜0.05）。与空白组相比,给药组人肝癌细胞的迁移和侵袭能力显著降低（P ＜0.05）;给药组细胞MMP-2 蛋白的表达量降低（P ＜0.05）,E-cadherin蛋白的表达量增加（P ＜0.05）。结论：蛇床子素在体外对人肝癌细胞增殖和侵袭具有抑制作用,其抑制侵袭作用机制与下调MMP-2 蛋白和激活E-cadherin蛋白的表达有关。     

靶向心肌线粒体ATP敏感性钾通道苯并噻二嗪类新衍生物的药理学特征

目的：设计合成苯并噻二嗪类新衍生物,研究其激活心肌线粒体ATP敏感性钾通道的药理学活性并与二氮嗪进行对比分析。方法：采用氧电极法评价新衍生物对心肌线粒体态3呼吸（R3）、态4呼吸（R4）以及呼吸控制率（RCR）等呼吸功能参数的影响。戊巴比妥钠麻醉Wistar大鼠,颈总动脉插管,连接八导生理记录仪记录二氮嗪及新衍生物对大鼠血压的影响。结果：100μmol／L衍生物16和17可同时降低心肌线粒体琥珀酸氧化呼吸链中的R3和R4,但不影响RCR,作用与二氮嗪类似;衍生物15在降低心肌线粒体R3和R4的同时可显著提高线粒体RCR。静脉注射10mg／kg二氮嗪具有迅速的降压作用,与对照组对比,在3min时血压下降约为28％,而20种衍生物均无降压作用。结论：衍生物15可激活心肌线粒体ATP敏感性钾通道,提高线粒体RCR,且无降压作用,其心血管选择性优于二氮嗪。     

高效液相色谱法测定唑尼沙胺中的有关物质

目的建立唑尼沙胺原料中有关物质的高效液相色谱测定方法。方法采用ODS C18柱（150 mm×4.6 mm,5μm）,以甲醇-乙腈-水（20∶17∶63）为流动相;流速：1.0 ml/min;检测波长：241 nm。结果样品中唑尼沙胺与各杂质分离良好;最低检测限为0.25 ng。结论该方法简便、专属性及灵敏度好,可用于唑尼沙胺原料中有关物质的检查。