有限采样法估算中国肾移植受者霉酚酸体内暴露

摘 要 目的：建立中国肾移植受者霉酚酸（MPA）有限采样法模型,预测采用不同免疫抑制方案的肾移植受者MPA的体内暴露。方法: 首次肾移植术后早期受者108例,根据术后免疫抑制维持方案分为：环孢素(CsA)+ 霉酚酸钠肠溶片(EC MPS)组（n=49）,他克莫司(TAC)+吗替麦考酚酯(MMF)组（n=32）以及TAC+EC MPS组（n=27）。术后14 d在服药前（0 h）及服药后0.5,1,1.5,2,4,6,8,10,12 h采血,应用液相串联质谱法（LC MS/MS）测定MPA血浆浓度。应用多元回归分析建立MPA 0～12 h浓度曲线下面积（AUC 0 12 h）的估算模型。选择相关系数高、临床应用方便的模型应用Bootstrap法及Bland Altman法对其准确性进行验证。结果: 3种免疫抑制方案MPA的AUC0 12存在差异。应用CsA+EC MPS的患者MPA AUC0 12为（54.66±26.86） ng·ml-1·h,显著低于TAC+EC MPS及TAC+MMF组（P<0.01）。经验证,CsA+ EC MPS组较为理想的回归模型为1.32×C1+ 0.54×C1.5+1.25×C2+3.21×C4+12.53,r2=0.75;TAC+ MMF组为1.54×C0.5+2.26×C2+6.60× C4-2.57,r2=0.96;TAC+ EC MPS组为1.21×C1+0.43×C1.5+1.16×C2+4.8×C4+19.32,r2=0.89。结论: MMF或EC MPS在与CsA或TAC联用会存在不同的药动学特征,应当应用不同的有限采样法MPA AUC0 12估算公式,更为合理的评估MPA药物暴露。     

肾移植术后多瘤病毒感染的临床诊断和治疗

目的 探讨肾移植术后多瘤病毒（BKV）感染的诊断方法、监测指标及初步治疗方法。方法 采集64例肾移植受者的血、尿样本，行BKV细胞学与聚合酶链反应（PCR）检测。对肾移植术后BKV感染的流行病学以及相关因素进行分析，并对BKV感染的受者进行试验性治疗。结果 64例受者的尿Decoy细胞、多瘤病毒尿症与多瘤病毒血症的阳性率分别为28．7％、17．2％和6．3％。血肌酐（Cr）升高的受者尿Decoy细胞阳性率高于血Cr稳定的受者（P=0．04）。受者的性别、年龄、诱导治疗方案、是否发生急性排斥反应以及术后肾功能恢复情况等临床因素与尿Decoy细胞、多瘤病毒尿症及多瘤病毒血症的出现无明显相关性。应用更昔洛韦试验性治疗4例BKV感染的受者，治疗2～3周后，受者的尿Decoy细胞以及血、尿BKV DNA均转为阴性。结论 血肌酐水平升高的肾移植受者易发生BKV再活化。可通过检测血BKV DNA筛查BKV相关的移植肾肾病。更昔洛韦治疗BKV具有良好的疗效，但需进一步验证。     

肾移植受者BK病毒感染的临床诊治

本研究目的在于监测肾移植受者的BK病毒(BKV)的感染情况,初步探讨临床相关对策。随机选取上海交通大学医学院瑞金医院器官移植中心64例尸肾移植受者,分别采集血、尿样本,行BKV的细胞学和PCR检测;对移植术后BKV的流行病学及其相关因素进行分析;同时对4例BKV感染受着进行试验性治疗。研究结果显示,64例患者的尿Decoy细胞、BKV病毒尿症和病毒血症的阳性率分别为28.7%、17.2%和6.3%;血清肌酐水平升高组患者的尿Decoy细胞阳性率显著高于血清肌酐水平稳定组(P=0.04)。本组患者的性别、年龄、诱导治疗方案、急性排斥事件、术后肾功能恢复情况等与尿Decoy细胞、病毒尿症、病毒血症的出现无明显相关性;应用更昔洛韦试验性治疗4例BKV感染近期全部有效。提示对血清肌酐水平升高的肾移植术后患者,应警惕BKV的再活化;可通过检测血BKV DNA筛查BKV相关的移植肾肾病;更昔洛韦治疗BKV的有效性有待长期随访验证。本文全文刊登于2006年6月的《中华器官移植学杂志》(352-355页)。     

CYP3A5、ABCB1基因多态性对中国肾移植患者服用他克莫司剂量和血药浓度的影响

目的：研究肾移植患者CYP3A5、ABCB1基因多态性对肾移植术后患者他克莫司（TAC）血药浓度及给药剂量的影响。方法：采集83例中国肾移植患者术后3个月内TAC的常规监测的谷浓度（C0）。测定受试者CYP3A5*3（rs776746）、ABCB1 1236C＞ T（rs1128503）、2677G＞ T/A（rs2032582）、3435C＞ T（rs1045642）位点的基因型，分析基因多态性对TAC的C0、剂量的影响。结果：患者CYP3A5、ABCB1基因型频率均符合Hardy-Weinberg平衡（P ＞ 0.05）。在移植后3个月期间，CYP3A5*3/*3型患者相较于携带*1等位基因患者，具有更高的C0和更低的剂量（P ＜ 0.05）。ABCB1 2677GG基因型的C0显著低于GT、GA、AA、TT、AT型（P ＜ 0.05）；3435CT型的C0显著高于CC、TT型（P ＜ 0.05）。根据ABCB1的单倍型进行分组，并与CYP3A5进行了联合分析，结果发现，发现CYP3A5*1/*1与*1/*3组与*3/*3组中，不同ABCB1单倍型对TAC血药浓度影响的差异无统计学意义。术后随时间延长，CYP3A5*3/*3型患者的TAC剂量逐步降低，而携带*1基因患者的剂量则呈增加趋势。结论：CYP3A5比ABCB1基因多态性对肾移植受者TAC血药浓度的影响更显著，若达到相同的血药浓度，CYP3A5*3/*3型患者每日所服用的剂量更低。根据CYP3A5基因型制定给药方案，有助于尽早达到浓度标准，达到精准治疗的目标。     

STAg滴鼻免疫小鼠对弓形虫垂直传播的阻断作用

目的 观察可溶性速殖子抗原(soluble tachyzoite antigen,STAg)于妊娠前不同时间滴鼻免疫小鼠对弓形虫垂直传播的阻断作用.方法 BALB/c雌鼠130只随机分为STAg和PBS组,分别用sTAg(20 μg/只)和PBS滴鼻免疫2次(间隔2周).末次滴鼻后雌雄鼠以2:1分批交配,各组获得孕鼠30只,各组按末次免疫时间的不同(妊娠前3 d,9 d,15 d)分为3小组,分别为PBS3、PBS9、PBS15组和STAg3、STAg9、STAg15组.全部孕鼠于妊娠第8天用8 000个/只速殖子灌胃攻击.妊娠第18天颈椎脱臼处死,记录孕鼠感染率、活胎率,检测孕鼠小肠冲洗液sIgA水平,测定孕鼠肝、胎盘和胚胎脑组织弓形虫抗原.结果 随着免疫时间推迟,STAg组感染率降低,STAg15组感染率最低,但三组间比较无统计学差异(P＞0.05),STAg各组孕鼠感染率均低于相应PBS各组,但差异无统计学意义(P＞0.05).STAg组小肠冲洗液sIgA水平逐渐升高,STAg15组高于STAg3组(P＜0.05)和STAg9组(P＞0.05),STAg15组明显高于PBS各组(P＜0.05).随着免疫时间推迟STAg组活胎率增加,STAg15组活胎率高于STAg3组和STAg9组,但差异无统计学意义(P＞0.05),STAg15组活胎率显著高于PBS15组(P＜0.05).STAg组胎盘感染率和胚胎感染率均呈减少趋势(P＞0.05),STAg组胎盘和胚胎感染率均低于PBS各组,但差异无统计学意义(P＞0.05).各组胎盘感染率高于胚胎感染率,但差异无统计学意义(P＞0.05).结论 妊娠前15 d STAg末次滴鼻免疫小鼠,可有效诱导孕鼠黏膜及系统免疫应答,提高孕鼠抗弓形虫感染作用,降低胎盘、胚胎感染率,减少垂直传播的发生,部分阻断垂直传播.     

静脉血栓栓塞症组织因子途径抑制物C 399T和T 287C多态性的研究

目的 分析静脉血栓栓塞症(VTE)患者组织因子途径抑制物(TFPI)基因C-399T和T-287C多态性,探讨TFPI基因多态性与VTE形成的关系.方法 应用聚合酶链反应-限制性片段多态性(PCR-RFLP)的方法检测VTE组110例(其中深静脉血栓患者75例,肺血栓栓塞症患者35例),116例正常人对照组的C-399T和T-287C基因型频率和等位基因频率.结果 VTE组和对照组C-399T和T-287C基因型频数分布均符合Hardy-Weinberg平衡.VTE组患者C-399T具有纯合突变型(TT)个体的频数(23.6%)高于正常对照组(12.1%,P<0.05);杂合突变型(CT)和野生型(CC)两组与正常对照组比较差异均无统计学意义(均P>0.05).VTE组患者TFPI T-287C具有纯合突变型(CC)及杂合突变型(TC),个体的频数与正常对照组比较差异均无统计学意义(均P>0.05). 结论 TFPI基因C-399T多态性与我国人群VTE易感性有关,纯合突变基因型可能是VTE的重要危险因素.而TFPI基因T-287C多态性与我国人群VTE易感性无关.     

小儿静脉滴注阿奇霉素时胃肠道副反应的防治

目的 比较磷酸铝凝胶(aluminum phosphate)和蒙脱石散剂(dioctahedral smectite)对小儿阿奇霉素静滴时胃肠道副反应的防治效果.方法 315例支原体肺炎患儿,随机分为硫酸铝凝胶组、蒙脱石散剂组和对照组,各105例.观察三组在阿奇霉素静滴时胃肠道副反应(包括腹痛、腹泻、恶心、呕吐)的发生情况.结果 硫酸铝凝胶组和蒙脱石散剂组阿奇霉素静滴后胃肠道副反应发生率明显低于对照组(P＜0.01),硫酸铝凝胶组的发生率较蒙脱石散剂组更低(P＜0.05).三组的治疗效果无统计学差异(P＞0.05).结论 硫酸铝凝胶、蒙脱石散剂可明显减少阿奇霉素的胃肠道副反应,尤以硫酸铝凝胶的效果显著.     

Long term survival improved by optimization of immunosuppression strategy in renal transplant recepients:a single center experience

<正>Objective To investigate influence of immunosuppression strategy optimization on outcomes of renal transplant recipients in the last decades. Methods Data from 404 renal transplant recipients from Jan. 1st,2001 to Dec. 31st,2010 were analyzed retrospectively. The pa-     

服用微乳化环孢素A胶囊的中老年肾移植患者的血药浓度监测

目的寻求适合中老年肾移植患者的血环孢素A(CsA)浓度。方法135例肾移植患者,按年龄分为2组,青年组96例,年龄(37.0±9.0)岁;中老年组39例,年龄(56.3±5.7)岁。均采用微乳化CsA胶囊、霉酚酸酯(MMF)及皮质类固醇激素预防排斥反应,测定术后1周、2周、3周、1个月、3个月、6个月及1年时的血CsA浓度谷值(C0)和峰值(C2),观察并比较两组肾移植术后的临床疗效及安全性。结果人、肾1年存活率,青年组分别为92.7%和87.5%,中老年组分别为94.9%和92.3%(P>0.05);1年内的急性排斥反应的发生率,青年组为22.9%,中老年组为17.9%(P>0.05);CsA的肝、肾毒性发生率,青年组为26.0%,中老年组为23.1%(P>0.05);肺部感染发生率,青年组为25.0%,中老年组为28.2%(P>0.05)。术后各个时期中老年组的CsA用量及C2均低于青年组(P<0.05)。结论中老年肾移植患者服用微乳化CsA胶囊时,其用量和需维持的血药浓度均应低于常规值。     

免疫抑制方案的改进对单中心受者移植肾长期存活的影响

目的 探讨免疫抑制方案的调整对移植肾预后的影响.方法 回顾性分析2001年1月1日至2010年12月31日404例肾移植受者的临床资料与随访结果.受者分为早期移植组(260例)和后期移植组(144例).后期改进的免疫抑制方案包括应用小剂量抗胸腺细胞球蛋白(ATG)诱导,术后近期皮质激素快速减量,根据吗替麦考酚酯暴露量调整用药剂量,以及尽可能地减少钙调磷酸酶抑制剂的剂量.比较两组间性别、年龄构成、供肾来源、诱导方案、免疫抑制维持方案、活检证实的急性排斥反应、重症肺部感染发生率及移植后人、肾存活率,COX回归分析上述因素对移植肾存活率的影响.结果 98.3%的受者规则随访,中位随访时间为65个月(1～112个月),7例失访.后期移植组ATG诱导治疗的比例为78.5%,高于早期移植组的31.9%(P<0.01).早期移植组和后期移植组活检证实的急性排斥反应发生率相当,后期移植组重症肺部感染发生率低于早期移植组,后期移植组存活率较早期移植组显著提高.重症肺部感染为影响移植后人、肾存活率的主要因素.结论 后期肾移植疗效较早期有所提高,得益于改进免疫抑制方案后重症肺部感染显著减少,同时未增加活检证实的急性排斥反应的发生率.

Abstract：

Objective To investigate the influence of immunosuppression strategy optimization on the outcomes of the renal transplant recipients in the last decades. Methods Data from 404 renal transplant recipients from Jan. 1st, 2001 to Dec. 31st, 2010 were analyzed retrospectively. The patients were divided into early transplant group (n = 260) and late transplant group (n= 144). The change of immunosuppression strategy included a low dose antithymoglobin (ATG) induction, a quick corticosteroid reduction and mycophenolate mofetil therapeutic monitoring with calcineurin inhibitor minimization. Recipients' gender,age, donor type, induction therapy, immunosuppression regime, occurrences of biopsy-proven acute rejection (BPAR), severe pulmonary infection and patient/allograft survival were compared between groups. A Cox regression model was used to investigate the factors that influenced the allograft survival. Results The follow-up rate was 98. 3 % in this study. The median follow-up period was 65 month (1-112 months). The proportion of ATG induction in late transplant group was significantly higher than in early transplant group (78. 5 % versus 31. 9 %, P<0. 01). The severe pulmonary infection rate was lower in late transplant group, while the BPAR rate was comparable between two groups. The allograft survival rate was significantly higher in late transplant group. Severe pulmonary infection was correlated with patient/allograft survival in Cox regression model. Conclusion The improvement of outcome in renal transplant recipients in our center is related to the optimization of immunosuppression strategy that reduces the severe pulmonary infection rate with no increase in BPAR.